불확실한 유의성의 변이체

Variant of uncertain significance

불확실한(또는 알려지지 않은) 유의성의 변종(VUS)은 유전자 검사를 통해 확인되었지만 유기체의 기능이나 건강에 대한 중요성은 알려지지 [1]않은 유전자 변종이다.유전자 염기서열 분석을 통해 확인됐지만 인간 질병과의 연관성이 확인되지 않은 유전자를 지칭하는 '불확실한 유의 유전자'(GUS)와 유기체의 건강이나 기능에 영향을 미치지 않는 유전자 변이를 지칭하는 '미미한 돌연변이'가 관련 용어다."변종"이라는 용어는 "변성"보다 임상 실습에서 선호된다. 왜냐하면 그것은 대립 유전자를 더 정확하게 기술하는데 사용될 수 있기 때문이다(즉, 본질적으로 병원성을 내포하지 않음).이 변종이 건강에 영향을 미치지 않는 경우, "베니그 변종"이라고 합니다.그것이 질병과 관련될 때, 그것은 "병원성 변종"이라고 불립니다."약물 유전자 변이"는 개인이 특정 약을 복용할 때만 효과가 있으므로 양성도 [1]병원성도 아니다.

VUS는 특정 유전자의 돌연변이를 찾는 실험 결과를 얻을 때 가장 흔하게 접하게 된다.예를 들어, 많은 사람들은 안젤리나 졸리의 예방적 [2]치료를 둘러싼 홍보 때문에 BRCA1 유전자의 돌연변이가 유방암 발병과 관련이 있다는 것을 알고 있다.BRCA1과 그 주변, 그리고 유전성 유방암과 난소암에 걸리기 쉬운 다른 유전자들의 엄청난 숫자에 대해 아는 사람은 거의 없다.유전자 ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, PALB2, TP53에 대한 최근 연구는 102명의 [3]환자에서만 15,311개의 DNA 배열 변형을 발견했다.15,311개의 변종 중 상당수는 유의한 표현형 효과가 없다.즉, DNA 염기서열에서 차이를 볼 수 있지만,[3] 그 차이는 사람의 성장이나 건강에 영향을 미치지 않는다.

유의하거나 유의할 가능성이 있는 변형을 식별하는 것은 전문가 인간 및 실리코 분석, 실험실 실험 및 정보 [3]이론에서 필요할 수 있는 어려운 작업이다.이러한 노력에도 불구하고, 많은 사람들은 특정 VUS가 유의하거나 유의하다고 판단되지 않았음에도 불구하고 해당 VUS에 대해 걱정하고 있습니다.발견된 대부분의 VUS는 일반적으로 가능한 병원성 [citation needed]변형을 위해 예약되어 있기 때문에 동료 검토 연구 논문에서 조사되지 않을 것이다.

역사

이 혈액 도말 검사는 백혈구와 여러 개의 "얇은" 세포들이 많은 정상적인 적혈구와 섞여 있는 것을 보여준다.

겸상적혈구 빈혈은 첫 번째 "분자 질환"[4]으로 널리 알려져 있다.초기 단백질 생화학에서 이 질환은 β-글로빈 유전자의 돌연변이에 의해 발생했다고 알려져 있다.1977년 생물화학 저널에 발표된 세 개의 연구 논문 중 세 번째에서, 이 돌연변이는 [5]아데노신의 단일 염기 전이 우리딘으로 확인되었다.

2001년, 인간 게놈의 초기 초안은 국제 인간 게놈 배열 컨소시엄에 [6]의해 출판되었다.차세대 염기서열 분석 기술의 발달로 염기서열 분석 비용이 급감하고 있으며 매년 염기서열 분석되는 인간 게놈과 엑솜의 수가 [7]급격히 증가하고 있다.2017년 현재 전체 게놈 배열의 품질 비용은 1,000달러 [8]이하입니다.만약 유전자당[3] 약 20개의 DNA 염기서열 변이체의 비율이 전체 게놈(약 20,000개의 유전자 포함)에 걸쳐 유지된다면, 이는 게놈 염기서열을 분석하기로 선택한 모든 사람이 거의 50만 개의 알 수 없는 유의성의 변이체를 제공받게 된다는 것을 의미한다.분류는 사람들이 이 모든 변종들의 의미를 이해하는 데 도움을 주기 위해 첫 번째 [citation needed]단계입니다.

분류

인간 게놈 프로젝트는 2001년 1억 달러를 들여 인간 게놈의 염기서열을 분석한 이래 비용이 급격히 감소해 무어의 법칙을 앞지르고 있으며, 2015년에는 1,000파운드였다.게놈 염기서열 분석의 범위가 넓어짐에 따라 유의성이 불확실한 변종에 대한 데이터가 더 많이 제공되고 있다.

2015년, 미국 의학 유전학 및 유전학 협회(ACMG), 분자 병리학 협회(AMP), 미국 병리학 협회(CAP)는 멘델 장애의 [1]변이 해석에 대한 지침의 세 번째 개정판을 발표했다.이 간행물은 병원성, 병원성, 불확실한 유의성, 양성, 양성 등의 범주를 권장했다.이 지침은 변종 해석과 보고의 [1][9][10][11][12]표준화를 개선하기 위해 ACMG에 의해 발행된 많은 자원 중 하나이다.

2020년 현재 유전자 [13][14][15]검사의 임상 타당성(정확성)과 효용(위험 및 유익성)을 규제하기 위한 연방 기관의 제한된 참여가 계속된다.실험실이 ACMG-AMP [10][11][16]지침에 앞서 자체 기준을 개발했기 때문에 변종 해석과 분류는 특히 주관적이다.이 주관성은 변종 유의성이 [15]시간에 따라 변화한다는 증거가 있을 때 더욱 문제가 된다.공식 지침의 일관성이 없어 유전체학계는 유전자 [11][17][18]변형을 효율적으로 분류하는 데 어려움을 겪고 있다.

병원성

이 범주는 [citation needed]질병을 유발하는 것으로 잘 문서화된 변종에 대한 범주입니다.

병원성일 가능성이 있다

이 범주는 질병의 [citation needed]원인이 되는 증거가 확실하지는 않지만 설득력이 있는 변종을 대상으로 한다.

불확실한 중요성

이 범주는 임상적 유의성을 알 수 없거나 상충되는 변종을 대상으로 한다.변종이 특정 [citation needed]질병의 원인인지 아닌지를 판단하기 위해서는 추가 증거가 필요하다.

양성일 가능성이 높다

이 범주는 [citation needed]질병의 원인이 되지 않는 변종에 대한 것이다.

양성

이 범주는 질병의 원인이 되지 않는 변종에 대한 것이다.양성 변종은 일반적으로 더 높은 빈도에서 볼 수 있으며, 실리코 분석에서는 부호화된 [citation needed]단백질에 대한 양성 효과를 예측한다.

분류의 제한

인간 게놈의 5% 미만이 단백질을 암호화하고 나머지는 비부호화 RNA 분자, 조절 DNA 배열, LINE, SINE, 인트론 및 아직 [6]기능이 결정되지 않은 배열과 연관되어 있다.따라서 전체 게놈 염기서열 분석으로 식별될 것으로 예상되는 약 50만 VUS 중 극히 일부만 위의 5가지 범주로 분류할 수 있으며, 환자는 [citation needed]이 정보가 없었더라면 그 변형에 대해 거의 알지 못했을 것이다.

유전자 발현을 조절하는 염기서열의 대부분은 단백질 코드 배열의 외부, 즉 유전자 간 영역 내 또는 유전자 외부에서 발견된다.이러한 조절 영역의 변화는 유전자의 기능 장애를 초래할 수 있으며 건강과 [19]기능과 관련이 있을 수 있는 표현형 효과를 발생시킬 수 있다.

유전자간 인핸서 변종의 예는 북유럽의 금발과 관련된 것이다.KITLG 유전자의 인핸서 변이는 유전자 발현에 20%의 변화만 일으키지만 머리카락은 [19][20]가벼워진다.

인트로닉 VUS 제어 유전자 발현의 예로는 FTO 유전자의 인트로닉에서 발견된 SNP가 있다.FTO 유전자는 지방질량과 비만 관련 단백질을 암호화하고, 인트론에서 발견된 SNP(또는 VUS)는 게놈 전체 연관 연구에 의해 비만과 당뇨병의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 나타났다.초기 가정은 이 돌연변이가 질병 위험을 유발하기 위해 FTO를 잘못 조절하고 있다는 것이었다.그러나 나중에 인트로닉 변형이 FTO [21]유전자가 아닌 원격 IRX3 유전자를 조절하는 것으로 나타났다.이는 많은 연구소가 VUS에 집중되어 있어도 VUS의 중요성을 판단하는 것이 얼마나 어려운지를 보여주는 하나의 예에 불과하며, 이는 임상의들이 이전 [citation needed]연구에 의해 완전히 규명되지 않은 유전자 결과를 신뢰할 수 있는 것으로 해석할 수 없음을 보여준다.

적용들

VUS 보고서의 수에 따라 이러한 보고서를 모두 언급할 수 없습니다.한 분야에서의 몇몇 응용 분야에 풍미를 부여하기 위해 유방암에 집중하는 것이 아마도 가장 흥미로울 것이다.이는 유방암과 관련된 VUS 보고서에 대한 전 세계 정보의 극히 일부에 불과하며, 항상 그렇듯이 결과는 [citation needed]다를 수 있습니다.

2009년 미국에서 BRCA VUS 보고서를 받고 그 후 1년간 조사된 200명 이상의 여성을 대상으로 한 연구에서 그 결과에 대한 고통은 [22]1년 동안 지속되었다.

네덜란드에서 2012년 환자 결과에 대한 조사 결과, BRCA VUS의 유전자 상담 후, 환자들은 유전자 상담사가 설명한 것과 다른 발암 위험을 가지고 있다고 인식했으며, 이러한 잘못된 인식이 급진적인 의료 [23]절차에 대한 결정에 영향을 미쳤다는 것을 발견했다.

BRCA VUS가 테스트의 10-20%에서 발생하는 2015년 영국에서 실시된 연구에서 연구에 참여한 유방암 전문가의 39%는 가족력이 없는 환자에게 VUS 보고서를 설명하는 방법을 몰랐고 71%는 테스트 [24]보고서의 임상적 의미에 대해 확신하지 못했다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크