임계값 선량

Threshold dose

임계값 선량은 [1]동물에서 감지 가능한 생물학적 영향을 최소화하는 약물의 최소 선량이다.극히 낮은 용량에서는 일부 약물에 대한 생물학적 반응이 없다.임계값 선량을 초과하는 선량의 증가는 생물학적 [2]반응의 백분율 증가를 유도한다.NOEL(관찰되지 않은 효과 수준), NOAEL(관찰되지 않은 부작용 수준), LOAEL(최저 관찰된 부작용 수준)[3]과 같은 특정 종에서 특정 약물의 효과를 설명하기 위해 여러 벤치마크가 확립되었다.그들은 이용 가능한 연구와 동물 [1]연구를 검토함으로써 확립된다.위험 평가에서 임계값 선량의 적용은 인간 임상시험 참가자를 보호하고 특정 [4]물질에 대한 만성 피폭의 위험을 평가한다.그러나 동물 연구의 성격은 또한 인간 개체군에 대한 실험 결과의 적용 가능성과 특정 [5]물질의 잠재적 위험을 평가하는 데 있어 그것의 중요성을 제한한다.독성학에는 LD50, LC50 및 EC50을 포함한 다른 안전 요인이 있습니다.

선량 수준

임계값 선량은 동물에서 생물학적 효과를 일으키기에 거의 적절한 약물의 선량이다.선량-반응 평가에서 '임계 선량'이라는 용어는 NOEL, NOAEL, LOAEL과 같은 여러 용어로 수정된다.그들은 생물학적 반응이나 독성 [3]효과를 초래하는 선량의 한계를 정의한다.일반적인 반응은 처리된 [6]유기체 그룹의 구조, 성장, 발달 및 평균 수명의 변화이다.이러한 변화는 처리된 그룹과 관리 그룹 간의 관측치를 비교하여 확인할 수 있습니다.두 그룹 모두 같은 종이며 재판에서 동일한 노출 환경을 가지고 있습니다.유일한 차이점은 피처리 그룹은 실험 물질을 받는 반면 대조군은 받지 않는다는 [7]것이다.

경구 및 피부 경로로 투여되는 약물의 경우, 임계값 선량 단위는 mg/kg 체중/일(일당 kg 단위 mg 단위) 또는 ppm(일당 mg 단위)이며, 흡입 전달에 의한 약물의 임계값 선량 단위는 mg/L 6h/일([8]일당 공기 1L 단위, 6시간)이다.

노엘

NOEL은 무관찰 수준입니다.인체 임상시험이나 동물실험에서 [3]치료군에 관찰할 수 있는 효과가 없는 물질의 최대 용량이다.일부 문헌에서 NOL은 '임계 선량'[9]이라는 용어로 참조되는 유일한 선량 수준이다.

노엘

NOAEL은 관찰되지 않은 부작용 수준입니다.인체 임상시험 [3]또는 동물실험에서 치료 그룹에 관찰할 수 있는 부작용이 없는 물질의 최대 용량이다.

로엘

LOAEL은 관찰된 가장 낮은 부가 효과 수준입니다.인체 임상시험 또는 동물실험에서 [3]치료 그룹에 관찰 가능한 부작용을 일으키는 물질의 최소 용량이다.이 수준을 초과하는 치료 그룹에서 [10]부작용의 유병률이 생물학적으로나 통계적으로 유의하게 증가한다.

NOAEL 및 LOAEL의 예
물질. 동물 노엘 로엘 언급
옥시데몬메틸 쥐. 0.5mg/kg/일 2.3 mg/kg/일 [11]
붕소 쥐. 55 mg/kg/일 76 mg/kg/일 [12]
바륨 쥐. 0.21mg/kg/일 0.51mg/kg/일 [13]
트리플루오로요오드메탄 쥐. 비균등 관련 효과의 경우 20000ppm 갑상선 관련 효과에 대한 20000ppm [14]
아세트아미노펜 인간 25 mg/kg/일 75 mg/kg/일 [15]

선량 수준 설정

임계값 선량에 영향을 미치는 요인

선량-반응 관계는 다양한 요인에 따라 달라진다.여기에는 약물의 물리적 화학적 특성, 투여 또는 노출 경로, 노출 기간, 개체 크기 및 종, 성별,[3] 나이 등과 같은 연구된 유기체의 특성이 포함됩니다.생물학적 반응의 유형도 용량-반응 관계의 변동에 중요한 요인이다.각 응답은 하나의 고유한 [16]관계에 해당합니다.가능한 모든 반응에 대해 선량-반응 관계를 설정하는 것은 실용적이지 않기 때문에, 연구는 일반적으로 범위를 소수의 응답으로 좁힌다.대상 약물과 그 생물학적 반응 사이의 상관관계를 조사하는 모든 이용 가능한 연구가 검토될 것이다.평가를 위한 중요 응답의 선택 기준은 특정 반응을 생성하는 데 필요한 선량이 가장 [1]낮다는 것이다.생물학적 효과의 전조는 [1]또한 평가에 대한 반응이 될 수 있다.예를 들어, 질병의 위험 인자는 결국 그 병을 촉진시킬 수 있다.약물과 특정 심혈관 질환의 발병 사이의 관계를 연구할 때, 질병의 위험 인자도 측정의 반응으로 고려할 수 있다.

임계값 선량 평가 프로세스

특정 선량 수준인 NOAEL과 LOAEL을 평가하기 위해 2단계 프로세스가 채택된다.첫 번째 단계는 이용 가능한 연구 또는 동물 연구를 검토하여 대상 [1]약물의 다양한 용량에 대한 영향에 대한 데이터를 얻는 것이다.이를 통해 수집된 데이터에 보고된 선량 범위에 걸쳐 선량-반응 관계를 확립할 수 있다.종종 수집된 데이터는 [17]인체에서 생물학적 반응이 유도되지 않는 선량을 관찰하기에 충분히 넓은 범위를 생성하기에 불충분하다.인간에서 반응의 발생을 예방하기에 충분히 낮은 선량은 평가할 수 없으며, 따라서 선량-반응 관계의 [17]두 번째 단계인 외삽으로 가는 길을 열어준다.이용 가능한 데이터의 범위를 넘는 결과가 추정됩니다.NOAEL과 LOAEL과 같은 임계 선량 수준이 [18]포함된 영역을 추론하려고 한다.따라서 사람에게 부작용을 유발하기 시작하는 선량을 평가할 수 있다.

1단계에서 임계값 선량을 평가하기 위한 두 가지 일반적인 접근방식은 이용 가능한 연구와 동물 연구의 정성적 검사이다.

이용 가능한 연구의 정성적 검사

다양한 용량에서 표적 약물의 효과는 이용 가능한 연구에서 얻을 수 있다.선량-반응 관계가 식별되고 [4][18]수집된 데이터 범위 이하의 선량 수준에 대한 추론을 위해 종종 추론이 필요하다.

동물 연구

동물 연구는 이용 가능한 연구의 질적 검사에서 수집된 데이터가 부족한 경우에 수행됩니다.용량 [19]범위를 넓히기 위한 것입니다.또한 동물 연구는 처리된 동물의 나이와 성별과 같은 연구 설계의 조작을 가능하게 합니다.따라서 동물 연구는 관찰 연구보다 교란 인자의 영향을 덜 받기 때문에 보다 엄격한 선량-반응 [1]평가에 기여한다.평가된 동물은 신체 크기와 같은 인간과의 특성에서 변화를 보이므로,[20] 사람의 선량-반응 관계를 추정하기 위해 외삽을 수행해야 한다.

일반적인 동물 연구는 반복 용량 독성 시험이다.참여 종족은 위약, 저용량, 중용량, 고용량 등 4개 그룹으로 나뉜다.[21]동일한 그룹 내에서 28일 또는 90일과 [22]같이 특정 기간 동안 매일 동일한 선량이 투여된다.특정 기간 이후, 괴사 또는 조직 샘플 수집을 통해 특정 효과를 초래하는 선량 수준을 식별할 수 있으며, 따라서 NOAEL과 [21]LOAEL이 확립된다.

중요성

NOAEL, LOAEL, NOEL과 같은 임계 선량은 위험 평가에서 필수적인 값이다.다양한 약물의 최대 안전 시작 선량은 인체 임상시험 [23]전에 해당 약품에서 얻을 수 있다.또 다른 애플리케이션은 만성 피폭에 대한 안전 선량을 평가하는 것이다.기준 선량(RfD)[1]이라고도 하는 평생 동안 사람에게 해로운 영향을 유발하지 않는 일일 피폭을 추정하는 데 사용된다.

다른 종 사이의 차이와 동물 연구에서 생성된 용량-반응 관계의 추정은 선량-반응 분석에 불확실성을 초래한다.인간은 또한 [20]집단들 사이에서 특정 물질에 대한 민감성의 변동도 보인다.그 결과 NOAEL을 기준 선량으로 변환하기 위해 10배 불확실성 인자(UF)가 적용된다.UFinter와 UFintra는 각각 [20]종간 및 종내 변동을 설명한다.

[24]

제한 사항

적용 불가

발암물질의 경우 이론적으로 NOAEL과 LOAEL은 발암물질에 대한 안전선량이 없기 때문에 존재하지 않는다.방사선에 의한 암 발생 가능성을 설명하기 위해 일반적으로 선형 무임계 모델이 사용된다.확률적 건강 영향이 [25]나타나기 시작하는 임계값은 없습니다.비암 건강 결과의 경우에만, 부정적인 생물학적 영향이 [25]예상되지 않는 안전 여유도의 존재가 가정된다.

부정합

대부분의 선량-반응 모델은 윤리적 우려에서 동물 실험을 통해 얻어진다.따라서 결과가 [5]인구와 일치하지 않을 수 있다.연령, 체중, 성별, 건강상태 [20]등에서도 개인차가 발생한다.따라서 대부분의 상황에서 임계값 선량은 일반 모집단에 대한 특정 물질의 투여량의 가능한 결과를 평가하기 위한 기준 역할을 하지만, 면역 결핍 환자, 임산부 및 어린 [26]아이와 같은 특수 모집단에서 큰 편차가 존재할 수 있다.

이해할 수 없다

조사된 약물이나 독성 물질을 한 번에 투여하기 때문에 역치 선량은 급성 독성의 측정치일 뿐이다.장기 투여의 결과는 [27]아직 알려지지 않았다.임계값 선량은 측정된 최소 반응이기 때문에 그 정확도는 사용되는 기계에 따라 크게 달라진다.더 많은 [28]개선이 필요할 수 있다.또한 임계값 선량은 검출 가능한 최소 반응에 필요한 선량만 반영하지만, 임계값 [25]선량 미만의 선량에 건강 영향이 전혀 없다고 오해해서는 안 된다.

기타 안전 요소

LD50, LC50

물질의 중앙치사량(LD50)은 시험 모집단의 50%에서 사망에 이르는 선량으로 정의된다.이는 독성학 연구에서 중요한 매개 변수이며 특정 물질의 급성 독성을 나타낸다.LD50은 보통 체중 단위당 밀리그램 단위로 투여되는 화학물질의 무게(mg/kg)[29]로 표시됩니다.환경독소에 대한 논의에서는 독성물질의 직접 투여가 없기 때문에 대신 유사한 파라미터 LC50을 언급한다.LC50은 실험 [30]기간 동안 실험 인구의 절반을 죽이는 공기 중 물질의 농도입니다.

EC50

중앙 유효 농도(EC50)는 약물이 발휘할 수 있는 최대 생물학적 효과의 50%에 도달하는 데 필요한 약물의 농도이다.약물의 효력을 반영한 것으로, [31]mol/L 등의 몰 단위로 표시된다.EC50의 가치는 수용체에 대한 약물의 친화력뿐만 아니라 수용체 점유와 생물학적 [32]반응을 유발하는 약물의 능력에 따라 크게 달라진다.EC50은 작용제 농도와 배위자 결합 사이의 관계를 보여주는 함수인 힐스 방정식에 통합되었습니다.EC50은 수학적으로 [33]방정식의 변곡점으로 주어진다.

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