TKTL1

TKTL1
TKTL1
식별자
별칭TKTL1, TKR, TKT2, 트랜스케토라아제 유사 1, 트랜스케토라아제 유사 1
외부 IDOMIM : 300044 MGI : 1933244 호몰로진 : 8169 유전자 카드 : TKTL1
오솔로지스
종.인간을마우스
엔트레즈

8277

83553

앙상블

ENSG00000007350

ENSMUSG00000031397

유니프로트

P51854

Q99MX0

RefSeq(mRNA)

NM_012253
NM_001145933
NM_001145934

NM_031379

RefSeq (단백질)

NP_001139405
NP_001139406
NP_036385

NP_113556

위치(UCSC)Chr X: 154.3 – 154.33 MbChr X: 73.22 – 73.25 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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트랜스케톨라아제-라이크-1(TKTL1)은 트랜스케톨라아제 유전자(TKT)와 밀접한 관련이 있는 유전자.진화 과정 중에 포유류에서 발견되었으며, 최근의 연구 결과에 따르면, 현대 인류(호모 사피엔스)와 네안데르탈인을 구별하는 중요한 유전자 중 하나로 여겨지고 있습니다.[5][6][7]

두 개의 트랜스케톨라아제 유전자에 의해 형성된 단백질은 이종이량체(TKTL1-TKT)를 형성합니다.일단 발현된 TKTL1 단백질은 TKT-TKT 동종이량체로부터 TKT 단백질을 대체하여 TKTL1-TKT 이종이량체의 형성으로 이어집니다.이 이종이량체는 세포에서 리보스-5-인산의 현저한 증가로 이어지기 때문에 트랜스케톨라아제 호모디량체(TKT-TKT)와 효소적으로 매우 다릅니다.[8]TKTL1은 또한 지질과 스테로이드 합성에 중요한 성분인 [9]아세틸-CoA의 형성을 허용합니다.

TKTL1-유전자는 요하네스 코이[10] 박사에 의해 발견되었고 1996년에 처음 발표되었습니다.[5]

기능.

TKTL1에 의해 형성되는 리보스-5-인산 및 아세틸-CoA의 기본 구성 요소는 새로운 세포의 형성을 위한 필수 구성 요소를 제공합니다.TKTL1은 DNA 합성에 필요한 구성요소인 리보스를 제공함으로써 세포 주기를 조절하고 그 실행을 가능하게 합니다.[8]리보스의 생산은 또한 DNA 손상 복구를 위한 기초 블록을 제공하여 TKTL1의 활성화는 암세포가 화학요법 또는 방사선 치료에 의해 유도된 DNA 손상을 더 효과적으로 복구할 수 있게 하고 따라서 이러한 치료법에 내성을 갖게 합니다.[11][12][13][14]

TKTL1은 또한 산소가 없는 상태에서 생존할 수 있게 해줍니다.이 보호 프로그램은 예를 들어 혈관이 파열되고 그로 인한 산소 결핍이 발생할 경우 트리거됩니다.TKTL1은 포도당을 젖산으로 발효시켜 산소가 없을 때 세포가 생존할 수 있도록 하는 저산소증 프로그램을 제어합니다.[15][16]형성된 산은 종양 세포를 제거하는 면역 세포의 억제뿐만 아니라 산 기반의 매트릭스 분해와 조직의[17] 재형성을 가능하게 합니다.[18][19]동시에 TKTL1과 젖산은 새로운 혈관 형성을 조절하는데, 이것은 건강한 조직이나 종양에 산소 공급을 회복시킵니다.[20][21][14]

셀 주기는 가정한 것과 다르게 제어됩니다.[8]이전의 접근법은 세포 주기의 시작과 함께 시작되는 리보스-5-인산의 소비가 원하는 세포 복제를 달성할 수 있도록 상응하는 생산 후를 유발한다고 가정했습니다(pull theory: "소비가 생산을 당깁니다").

TKTL1은 먼저 발현되고, 이어서 TKTL1-TKT로부터 이종이량체가 형성되며, 이는 리보스-5-인산 농도를 상당히 증가시켜 세포 주기를 유발합니다.따라서 TKTL1 매개의 리보스-5-인산 농도 증가는 세포를 세포 주기(밀어내기 효과)로 밀어 넣습니다.

한편으로는, 이 대사는 건강한 세포의 새로운 형성의 기초를 형성하지만, 다른 한편으로는 암세포와 같은 원치 않는 세포의 새로운 형성을 야기하기도 합니다.TKTL1은 암의 종류에 상관없이 암세포의 악성화에 중요한 역할을 합니다.[22]TKTL1은 증식 속도와[23] 체내 확산 및 전이 형성 능력을 좌우하며, TKTL1은 체내 확산 및 전이 형성 능력을 좌우합니다.[24][23][24][25]또한, TKTL1은 암세포가 신체 면역계의 공격을 받지 않도록 하는 매개 역할을 하는데, 예를 들어 젖산이 형성된 것을 통해 살해세포를 차단함으로써 암세포가 도달하지 않도록 하고(산체포) 암세포를 사멸시키는 역할을 합니다.[18][19]또한 TKTL1은 면역체계를 체계적으로 억제하여 종양이 면역체계에 의해 소실되는 것을 방지합니다.[26][27]

TKTL1은 대뇌피질에서 신경세포의 발달을 조절하는데 관여하는 것으로 나타났습니다.[28]네안데르탈인과 데니소반인을 포함한 고대 인간과 유인원과의 유전자의 단 하나의 뉴클레오티드 차이는 신경 발달에 관여하고 부분적으로 인간의 더 큰 인지 능력에 책임이 있을 수 있습니다.[29]

노벨의학상 수상자 스반테 페보와 빌란드 B가 이끄는 드레스덴 연구팀. 허트너는 2022년 TKTL1 단백질에서 발견되는 단일 아미노산의 변화로 인해 현대인이 뇌 발달 중 전두엽에서 네안데르탈인보다 더 많은 뉴런을 생성한다는 것을 보여줄 수 있었습니다.네안데르탈인에게서는 인간처럼 아르기닌이 아닌 라이신이 발견됩니다.따라서 Päbo et al. 은 현대 인류를 우리의 가까운 친척인 네안데르탈인과 비교하여 독특하게 만드는 것이 무엇인가에 대한 질문에 답합니다.[7][30]

스반테 페보(Svante Päbo)는 2012년 가축과 야생동물의 뇌에서 유전자 발현의 차이를 연구할 때 TKTL1 유전자를 발견하기도 했습니다.연구원들은 TKTL1이 길들여진 개와 야생 늑대 사이의 표현에 가장 중요한 차이가 있는 유전자라는 것을 발견했습니다: 그 유전자의 활성화는 늑대보다 개에게서 47배나 더 높습니다.[31]

진화

TKTL1은 척추동물의 진화 과정에서 유전자 복제에 의해 하부 척추동물의 트랜스케톨라아제 유전자로부터 발생하여 그들의 진화 과정에서 중대한 변화를 겪은 유전자.[32]포유류에서만 발견됩니다.[33]트랜스케톨라아제 유전자 TKT와 TKTL1 외에도 포유류에는 트랜스케톨라아제 유전자 계열의 또 다른 구성원인 TKTL2 유전자가 있습니다.TKTL2 유전자는 TKTL1 mRNA가 유전체에 통합되어 생겨났으며 따라서 TKT 및 TKTL1 유전자와는 대조적으로 인트론이 없습니다.[33]TKT 및 TKTL1 유전자와 달리 TKTL2 유전자의 경우 TKTL2가 어떤 기능을 수행하는지 여부 및 기능이 아직 명확하지 않습니다.TKT와 TKTL2에 비해 TKTL1 단백질은 세 번째 엑손의 미사용에 의해 유발된 38개의 아미노산의 결실을 가지고 있습니다.[32]38개의 아미노산의 이러한 결실은 또한 알려진 모든 트랜스케톨라아제에 존재하는 고도로 보존되고 불변하는 아미노산을 포함합니다.보통 트랜스케톨레이스에 항상 존재하는 이러한 아미노산의 부재 때문에, TKTL1 단백질의 기능성은 오랫동안 의심되었습니다.2019년이 되어서야 TKTL1 유전자가 TKT-TKT transketolase 호모디머로부터 TKT 단백질을 대체하고 TKT-TKT 호모디머에 비해 변화된 효소 특성을 보이는 TKTL1-TKT 이종디머를 형성할 수 있음을 보여줌으로써 TKTL1 유전자의 기능을 해독하는 큰 돌파구가 마련되었습니다.[8]지금까지 트랜스케톨레이스는 동이량체로 활성화된 효소로 추정되거나 추정되었습니다.TKTL1-TKT 이종이중체의 검출 및 이에 수반되는 변화된 효소 특성은 포유동물에게 가장 중요한데, 이는 변화된 효소 특성이 리보스의 생성을 증가시킴으로써 새로운 세포의 형성을 유발하고, 따라서 세포 내 리보스의 농도를 크게 증가시키기 때문입니다.TKTL1-TKT 이종이중체의 형성은 세포의 복제를 위한 새로운 DNA 및 RNA를 생성하기 위해 필요한 설탕 형성 블록의 형성으로 이어지기 때문에, 당 리보스 및 이의 형성으로부터 형성된 디옥시-리보스는 DNA 및 RNA의 중요한 구성 블록입니다.TKTL1은 셀의 중복(cell cycle)을 제어하고, 셀의 중복을 위한 충분한 빌딩 블록이 존재하도록 합니다.[8]또한 2021년에는 트랜스케톨라아제의 활성화가 SARS-CoV 바이러스와 같은 바이러스에 의해서도 사용되어 바이러스 감염 세포의 대사에 영향을 미쳐 새로운 바이러스에 대한 당 빌딩 블록 리보스의 생성을 증가시키고, 따라서 바이러스가 더 빠르고 더 높은 속도로 생성된다는 것이 밝혀졌습니다.[34]TKTL1은 당 빌딩 블록 리보스의 형성 외에도 새로운 세포를 위한 또 다른 중요한 빌딩 블록인 아세틸-CoA를 형성할 수 있습니다.[9]아세틸-CoA는 지방산, 케톤체 또는 콜레스테롤과 같은 에너지가 풍부한 화합물의 형성을 위한 기본 구성 요소입니다.TKTL1이 아세틸-CoA의 형성을 가능하게 한 것은 아세틸-CoA의 형성을 위한 이전에 알려지지 않은 경로를 나타냅니다.이 경로는 피루브산 탈수소효소를 통해 작동하는 아세틸-CoA 형성이 꺼질 때에도 아세틸-CoA를 형성하는 것을 가능하게 합니다.피루브산 탈수소효소 매개 아세틸-CoA 형성과는 대조적으로, TKTL1의 도움으로 탈카복실화가 수행되지 않으므로, 탄소 원자의 손실 없이 당을 지방으로 전환할 수 있습니다.이것은 세포막과 같은 새로운 세포 물질을 형성하기 위해 세포가 훨씬 더 효과적으로 아세틸-CoA를 형성할 수 있게 해줍니다.

검출방법

현재 TKTL1 검출을 위한 3가지 실험 방법이 존재합니다.혈액으로부터 TKTL1을 직접적으로 측정하는 방법, 현재 독일 Bad Berka 병리과에서 독점적으로 제공하고 있는 위험성 평가를 위한 종양 조직의 면역조직화학적 검사, 그리고 EDM 기술을 이용한 대식세포에서의 TKTL1의 측정,PanTum Detect 혈액 검사의 TKTL1 및 DNaseX(Apo10) 복합 검출에 적용됩니다.

임상적 의의

암

TKTL1 단백질은 2005년 면역조직화학에 의해 건강한 세포와 종양 세포에서 처음 발견되었습니다.[33]얼마 지나지 않아 TKTL1 단백질이 건강한 조직에 비해 종양에서 증가하는 것으로 나타나 사망률이 빠른 대장암과 방광암 환자를 확인했습니다.[22]이 연구는 또한 산소의 존재에도 불구하고 젖산으로 포도당을 발효시키는 TKTL1의 역할에 대해 논의했는데, 이는 노벨상 수상자 오토 하인리히 바르부르크에 의해 처음 기술되었고 그는 "에어로빅 해당과정"이라고 명명했습니다.혐기성이지만 산소가 있음에도 불구하고 호기성 조건에서 수행되는 발효를 설명하기 위해 그가 만든 호기성 해당과정이라는 신조어는 큰 오해를 불러일으켰습니다.워버그를 기리기 위해 포도당을 젖산으로 발효시키는 것을 워버그 효과라고 불렀습니다.Langbein et al. 의 2006년 연구에서는 Warburg 효과를 재해석하여 암세포의 침습적 파괴성장과 전이를 위한 이러한 대사적 발효과정의 중요성을 논의하였습니다.Langbein의 후속 연구는 신장암종의 전이에서 TKTL1의 역할과 이에 의해 매개되는 발효로의 에너지 방출의 전환을 입증하여 [35]초기 종양 단계에서의 TKTL1 발현의 임상적 중요성을 확인하였습니다.이 연구는 TKTL1에 의해 짧은 시간 후에 신장암 환자를 사망에 이르게 한 상당히 양성인 종양(T1기)이 검출되었음을 보여줄 수 있었습니다.

TKTL1이 암 환자의 더 빠른 사망(불량 예후)을 위한 종양의 마커로서 가지는 임상적 의미는 많은 연구에서 입증되었습니다.시간순 연구: 2006 – 방광암 및 대장암,[22] 2007 – 난소암,[36] 2009 – 소아 역형성 신모세포종,[37] 2011 – 직장암,[11] 2011 – 폐암,[25] 2012 – 안구암,[38] 2013 – 구강암,[39] 2015 – 식도암,[40] 2015 – 위암,[41] 2018 – 폐암,[42] 2019 – HPV 감염 자궁경부,[43] 2019 – 난소암,[44] 2020– 대장암,[45] 2021 – 간암,[26] 2021 – 대장암.[27]

암진단

모든 형태의 암은 증식 증가, 산소 비의존적 성장, 침습/전이 및 면역 체계 억제와 같은 TKTL1 매개 악성 요인의 혜택을 받기 때문에 혈액 샘플을 사용하여 암 또는 악성 병변(전암 병변)을 탐지할 수 있는 기회를 제공합니다.

튀빙겐 대학이 2020년 발표한 연구에서 혈액 청소기 세포에서 TKTL1과 다른 단백질(DNaseX/Apo10) 검출을 수행한 결과, 기존 검사법(종양표지자)보다 대장암, 담관암, 췌장암 등을 매우 잘, 효과적으로 검출할 수 있음을 보여주었습니다.[46]

튀빙겐 대학이 2020년에 발표한 연구에서 연구자들은 혈액 제거 세포에서 TKTL1과 또 다른 단백질(DNaseX/Apo10)을 검출했고, 이것이 대장암, 담관암, 췌장암을 매우 잘 그리고 기존의 검사 방법(종양표지자)보다 더 효과적으로 검출하는데 사용될 수 있음을 보여줄 수 있었습니다.[46]

2022년에 대학 의료 센터 Ependorf의 후원 하에 수행된 연구는 건강하다고 간주된 50세에서 70세 사이의 5,000명 이상의 피험자를 대상으로 혈액으로부터 TKTL1과 DNaseX/Apo10 단백질을 확인했습니다(Burg et al., 2022).이후 MRI, PET/CT 등 영상기법으로 검사한 혈액검사 결과 이상자의 82%에서 연구 당시까지 발견되지 않았던 증상 없는 암이나 전암성 병변이 발견됐습니다.

튀빙겐 대학에서 아기, 어린이 및 청소년의 암(횡문근육종 및 신경아세포종) 검출에 대한 연구는 혈액 제거 세포에서 TKTL1과 다른 단백질(DNaseX/Apo10)의 검출이 이 두 가지 유형의 암의 존재에 대한 매우 민감하고 구체적인 증거를 제공할 수 있음을 보여줄 수 있었습니다(Urla et al.., 2022).[47]

기타병

그 중요성은 현재 다음과 같은 관계를 포함하여 연구 중에 있습니다.

  • 근치적 형성, DNA 손상 및 조기 노화[48]
  • 남성 출산력[49]

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