후생유전학에서의 프롤린 이성질화

Proline isomerization in epigenetics

후생유전학에서 프롤린 이성질화는 아미노산 프롤린의 시스트랜스 이성질화가 유전자 발현 조절에 미치는 영향이다.아스파라긴산과 마찬가지로 아미노산 프롤린은 그 프롤릴펩타이드 결합의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체 모두를 쉽게 점유할 수 있는 드문 특성을 가지고 있다.펩티딜-프롤릴 이성질화효소(PPIase)는 프롤린의 이성질화를 촉매하는 능력 때문에 프롤린 이성질화와 매우 일반적으로 관련된 효소이다.PPIase는 사이클로필린, FK507 결합 단백질 및 파르불린의 세 [1]가지 유형으로 존재한다.PPIase 효소와prolyl 펩티드 결합 천천히 cis과 트랜스 이성질체, proc 사이를 전환할 것이다 수많은 생물학적 기능과 영향을 받prolyl 이성질화(즉 세포 신호 표시, 단백질 접기, 그리고 후생 유전학적 수정)[2]에 의해 PPIases 없이 제어하는 데 필수적이다 프롤린의 cis과 트랜스 이성질체 사이의 변화 촉매제 역할을 하다.에스영향을 미칠 수 있는 비원어민 구조에서 단백질을 잠글 수 있는 s는 단백질을 일시적으로 비효과적으로 만든다.이 전환은 자체적으로 발생할 수 있지만, PPIase는 대부분의 프롤릴 펩타이드 결합 이성질화를 담당합니다.프롤릴 펩타이드 결합에 선행하는 특정 아미노산 또한 결합이 가정하는 형태에 영향을 미칠 수 있다.예를 들어 방향족 아미노산이 프롤린에 결합하면 결합이 시스 배좌에 더 유리하다.Cyclophilin A는 "정전기 핸들"을 사용하여 프롤린을 cis [3]및 트랜스 포메이션으로 당깁니다.이러한 생물학적 기능의 대부분은 한 이성체가 다른 이성체와 서로 다르게 상호작용할 때 프롤린의 이성화에 의해 영향을 받으며, 일반적으로 활성화/비활성화 관계를 일으킨다.아미노산으로서 프롤린은 많은 단백질에 존재한다.이것은 프롤린의 이성화가 다른 생물학적 메커니즘과 기능에서 가질 수 있는 여러 가지 효과를 돕는다.

셀 시그널링

세포 신호 전달은 많은 다른 과정과 단백질을 포함한다.프롤린을 포함한 가장 연구된 세포 신호 전달 현상 중 하나는 p53과 프롤릴 이성질체, 특히 Pin1과의 상호작용이다.p63 및 p73과 함께 단백질 p53은 게놈에 대한 변화가 교정되고 종양의 형성과 성장을 예방하는데 책임이 있다. 프롤린 잔류물은 p53 단백질 전반에 걸쳐 발견되며 p53 내에서 특정 세린/트레오닌-프롤린 모티브의 인산화와 이성화 없이는 그들이 나타낼 수 없다.그들의 표적 유전자를 통제한다.p53의 영향을 받는 주요 시그널링 프로세스는 아포토시스와 세포주기 정지이며, 둘 다 p53의 [4]프로라인의 특정 이성화에 의해 제어됩니다.

이력 및 검출

단백질의 이성화는 C에 의해 발견된 1968년 이후로 알려져 왔다.Tanford, 프롤린 이성질화 및 비공유 히스톤 꼬리 변형으로서의 사용은 넬슨과 그의 [1][5]동료들에 의해 2006년까지 발견되지 않았다.

히스톤 테일 수정으로

프롤린 이성질화가 작용하는 가장 잘 알려진 후생유전 메커니즘 중 하나는 히스톤 꼬리의 변형, 특히 히스톤 H3의 변형이다.Fpr4는 FK507BP군의 PPIase로, 사카로미세스 세레비시아에 [1][5][6]있는 히스톤 H3의 N말단 영역상의 프롤린 위치 16, 30, 38(각각 P16, P30, P38)에서 촉매 활성을 나타낸다.Fpr4의 결합 친화력은 P38 부위에서 가장 강하며, P30과 P16이 그 뒤를 잇는다.그러나 촉매 효율, 즉 이성화 속도의 증가는 P16과 P30에서 동일하게 가장 높으며, 다음으로 Fpr4의 [6]결합에 따라 이성화 속도에 매우 작은 변화를 보이는 P38이다.히스톤 H3는 메틸전달효소인 Set2에 의해 메틸화될 수 있는 N 말단 꼬리의 36개 위치(K36)에 중요한 리신 잔기를 가지고 있다.K36의 메틸화는 정상적인 전사 [5]연장의 핵심이다.P38은 K36에 가깝기 때문에 P38 이성질화와 K36 메틸화 사이의 상호 대화가 발생할 [1][5][7]수 있다.즉, P38 위치의 이성질체 변화가 K36 위치의 메틸화에 영향을 미칠 수 있습니다.시스 위치에서 P38은 히스톤 꼬리를 DNA에 가깝게 이동시켜 꼬리 주변 영역을 밀집시킨다.이것은 Set2가 K36을 메틸화하는 것을 막는 것을 포함하여 DNA와 히스톤 꼬리에 결합하는 단백질의 능력을 감소시킬 수 있다.또한 이 꼬리 움직임은 히스톤 꼬리와 DNA 사이의 숫자 상호작용을 증가시켜 뉴클레오좀 형성 가능성을 증가시키고 잠재적으로 고차 크로마틴 구조를 만들 수 있다.변환 시, P38은 반대 효과로 이어집니다. 즉, Set2가 K36을 메틸화할 수 있습니다.단, Set2는 트리메틸화 K36(일반적으로 K36me3)[1][8]을 작성할 때 P38의 이성화에만 영향을 받습니다.K36me2는 영향을 받지 않습니다.Fpr4도 H4의 P32에 결합하지만 효과는 [9]미미합니다.

포유동물 세포에서 H3P30의 이성화는 H3S28(히스톤 H3의 28위치에 있는 세린)의 인산화 및 [1][7]H3K27의 메틸화와 상호작용한다.hFKBP25는 포유동물 세포에서 Fpr4의 상동체이며 일반적으로 HDAC의 존재와 관련되어 있는 것으로 확인된다.Cyp33은 P16 [9][10]및 P30 위치에서 H3 프롤린 잔기를 이성질화하는 능력을 가진 사이클로필린이다.또한 히스톤 H2A와 H2B는 아미노산 근처에 여러 개의 프롤린 잔류물을 가지고 있으며, 변형될 경우 히스톤 주위의 활성에 영향을 미친다.

H3K4me3 및 H3K14ac과의 상호작용

히스톤 H3의 알라닌 15와 프롤린 16 사이의 펩타이드 결합의 이성화는 K14에서의 아세틸화의 영향을 받고 K4의 [3][11]메틸화 상태를 제어할 수 있다.K4me3는 유전자 전사를 억제하며, 적절한 기능을 위해 Set1 메틸전달효소 복합체 서브유닛 Spp1이 Jhd2 데메틸라아제와 균형을 이루는 것에 의존한다.K14의 아세틸화는 P16의 상태 변화를 가능하게 하며 주로 P16의 전이 상태를 촉진한다.P16의 이 트랜스 이성질체는 K4 메틸화를 감소시켜 전사 [5][11]억제를 일으킨다.P16의 이성화는 아세틸화 K18에 [9]대한 단백질 결합을 제어하는 다운스트림 효과가 있다.P16이 트랜스 컨피규레이션일 경우 Spt7은 K18ac에 바인드 할 수 있게 되어 트랜슬레이션이 증가합니다.

유전자조절단백질과의 상호작용

RNA중합효소II

RNA 중합효소 II의 특정 프로라인의 프롤린 이성질화는 전사 [12]중 처리인자를 모집하고 배치하는 과정에서 핵심이다.PPIase는 Rpb1 카르복시 말단 도메인(CTD)[9][12]과 상호작용하여 RNA 중합효소 II를 표적화한다.다음으로 프롤린 이성질화를 CTD 메커니즘의 일부로 사용하여 RNA 중합효소 II 활성을 조절하는 동시 전사 RNA 처리에 필요한 공동 인자를 모집한다.Nrd1은 특히 Nrd1 의존 종료 경로를 통해 RNAP [12]II의 많은 전사 활성을 담당하는 단백질이다.이 경로는 CTD에서 pSer5-Pro6 결합을 이성화시키기 위해 파불린 Ess1 또는 생물에 따라서는 Pin1을 필요로 한다.Ess1/Pin1에 의해 작성된 pSer5-Pro6 결합의 cis conformation이 없으면 Nrd1은 RNAP II에 바인드할 수 없습니다.이 과정의 모든 변화는 Nrd1 결합 친화성의 감소로 이어져 비코딩 RNA를 처리하고 분해하는 RNA II의 능력을 낮춘다.

MLL1

MLL1은 유전자 발현을 조절하는 다단백질 복합체로 이 유전자와 관련된 염색체 전이가 [10]백혈병을 일으키는 경우가 많다.[13]MLL의 표적 유전자는 HOXC8, HOXA9, CDKN1B 및 C-MYC를 포함한다. 또한 MLL은 두 개의 결합 도메인, 즉 Cyp33 RNA 인식 모티브 도메인(RRM)과 H3K4me3 또는 Cyp33 RRM에 결합하는 PHD3 도메인을 가지고 있다.Cyp33은 MLL [13]내 His1628과 Pro1629 사이의 펩타이드 결합에서 프롤린 이성질화를 통해 이들 유전자의 발현을 하향 조절하는 능력을 가지고 있다.이 결합은 MLL1의 PHD3 핑거와 MLL1의 브로메오도메인 사이에 있으며, 그 이성화는 PHD3 도메인과 Cyp33 RRM 도메인의 결합을 매개합니다.이들 두 도메인이 결합할 때 MLL1에 대한 히스톤탈아세틸화효소의 투입과 H3K4me3의 [9][13]억제를 통해 전사가 억제된다.

포스파타아제 모집

인산화 아미노산은 전사 인자와 다른 유전자 조절 단백질의 결합을 조절하는 데 중요하다.프롤린 잔기의 이성질화에 대한 핀1의 효과는 인산가수분해효소(Scp1, Ssu72)의 증가 또는 감소와 RNAPII [13]CTD로의 이들의 증가를 초래한다.cis-Pro 형성은 Ssu72의 증가와 관련이 있다.의 Scp1은 트랜스프로 구성을 인식하며 이러한 이성화의 영향을 받지 않습니다.또한 Pin1은 포유동물 세포에서 RNAP II를 일시 정지시키는 역할을 하는 DSIF 복합체와 NELF의 활성화와 양신장 인자로의 전환을 유발하여 [9]신장을 촉진한다.이는 잠재적으로 이성화 의존 프로세스일 수 있습니다.

mRNA 안정성 조절

파불린인 Pin1은 특정 진핵생물 mRNA에서 [13]mRNA 안정성과 발현을 조절합니다.이들 mRNA는 GM-CSF, Pth 및 TGFβ이며 각각 AU가 풍부한 시스 원소를 가지고 있다.ARE 결합 단백질 KSRP에는 Pin1 결합 부위가 있습니다.핀1은 이 부위에 결합하고 세린을 탈인산하며 Ser181과 Pro182 사이의 펩타이드 결합을 이성질화한다.이 이성화 작용은 Pth mRNA의 붕괴를 일으킨다. KSRP와 AUF1과 같은 다른 ARE 결합 단백질은 Pth와 유사한 메커니즘을 통해 다른 mRNA에 영향을 미치는 것으로 생각되며, 특정 구성에서 프롤린에 결합된 인산화 세린의 필요성은 Pth와 유사하다.핀1은 또한 스템-루프 결합 단백질(SLBP)의 프롤린 이성화를 유발하여 히스톤 mRNA로부터의 SLBP 해리를 제어할 수 있게 한다.이로 인해 Pin1은 히스톤 mRNA 붕괴에 영향을 줄 수 있습니다.핀1은 RNA 결합 단백질 활성을 조절함으로써 mRNA 전환에서 중요한 역할을 하며 세포 경로의 분해를 통해 유전자 침묵의 형태로 많은 다른 유전자에 영향을 미친다.

연구의 어려움

현재 발견된 대부분의 모방물질은 결국 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 변화하기 때문에 시스 또는 트랜스 형태만을 유지하면서 다른 아미노산에 대한 프롤린의 펩타이드 결합을 모방할 수 있는 기존 화합물은 없다.이는 생물학적 메커니즘에 대한 각 이성체의 직접적인 영향에 대한 연구를 더욱 [14]어렵게 만든다.또한, 프롤린의 실제 이성화 과정은 느린 과정이며, 프롤린의 다른 이성질체의 효과에 대한 연구는 완료하는 [15]데 많은 시간이 소요됩니다.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f Sadakierska-Chudy, Anna; Filip, Małgorzata (2015). "A Comprehensive View of the Epigenetic Landscape. Part II: Histone Post-translational Modification, Nucleosome Level, and Chromatin Regulation by ncRNAs". Neurotoxicity Research. 27 (2): 172–197. doi:10.1007/s12640-014-9508-6. ISSN 1029-8428. PMC 4300421. PMID 25516120.
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