Oncometabolism

Oncometabolism

연구의 한 신생 국가로 향해 종양의 미세 환경(TME)으나 발암과tumor 추이를 구성하는 세포에서 발생하는 신진대사 변화에 초점을 맞추Oncometabolism 들판.[1]

증가 성장과 생존성이 있는 세포들non-tumorigenic 세포에서 신진대사의 측면에서 상당히 다르다.[2]그 바르부르크 효과 어떻게 암세포에서 주문하고 결과적으로 과정 전이로 알려진 다른 세포에 침입하 확산됨에 그들의 신진대사 더 종양이 될 변화에 대해 설명합니다.[1]

그 화학적 반응 oncometabolism와 관련된 가능성에 암을 일으킬 수도 있는 유전자 oncogenes의 변경에 의해 촉발된다.[3]이 유전자들과 활발한 생리적 조건 동안에, 대사 물질을 생산 기능할 수 있다.DNA손상의 결과로 그들의 upregulation 이러한 대사 물질이 과다하고 tumorigenesis로 이어질 수 있습니다.이러한 대사 물질 oncometabolites로 바이오 마커로서의 역활을 할 수 있다고 알려져 있다.[4]

오토 하인리히 바르부르크, 이 분야에서의 그의 최초의 발견에 대한"아버지 Oncometabolism의"을 고려했다.

역사

1920년대에, 오토 하인리히 바르부르크는 대부분의 종양 세포들이 공유하는 흥미로운 생체 에너지 표현형을 발견했습니다: 에너지 생성을 위해 젖산 발효에 대한 일반적인 것보다 더 높은 의존도입니다.그는 "종양대사 아버지"[1][2]로 알려져 있다.1920년대에 비록 이 연구 분야의 뿌리를 더듬다 최근에야 지난 10년 동안 recognized[1]다, 암 경과에 연구 둘 다 암과 면역 세포를 물질 대사의 길 옮기는 것이 가장 역할들 중에서, 세상은 신진대사의 변화성의 증가 관심을 집중하고 있습니다. TME.[5]

바르부르크 효과

저산소 조건(즉, 산소의 생리적 수준)이 없을 때, 암세포는 우선적으로 포도당을 젖산염으로 전환한다고 Otto H. Warburg는 믿었는데, 그는 호기성 당이 암세포 악성종양의 주요 대사 변화라고 믿었다."워버그 효과"는 나중에 이러한 신진대사 [6]변화를 설명하기 위해 만들어졌다.워버그는 이러한 신진대사의 변화가 미토콘드리아 "호흡 손상"에 의한 것이라고 생각했지만, 1956년 이 해석은 대부분의 종양 세포에서 검출된 온전하고 기능적인 시토크롬이 일반적인 미토콘드리아 기능 [7]장애에 분명히 반대한다는 것을 보여주는 다른 연구자들에 의해 의문을 제기했다.또한, Potter 외 연구진과 몇몇 다른 저자들은 산화적 인산화와 정상적인 크렙스 주기가 대다수의 악성 종양에서 지속된다는 유의한 증거를 제공했으며, 대부분의 암이 적절한 미토콘드리아 [6][8]호흡을 유지하면서 워버그 효과를 보인다는 증거가 증가하고 있다.2008년 당 외 [9]연구진은 Warburg의 실험에 사용된 종양 조직 단면이 채택된 산소 확산 상수에 대해 더 얇았어야 한다는 증거를 제시했는데, 이는 연구된 조직 조각이 부분적으로 저산소 상태였고 계산된 임계 확산 거리가 [6]470마이크로미터였다는 것을 의미한다.그 결과, 워버그의 발견에 대한 끝없는 토론과 토론이 일어났고 전 세계 과학자들의 관심을 불러일으켰으며, 이것은 암과 면역 세포에서의 세포 대사와 이러한 경로가 무엇이고 어떻게 수정되는지를 발견하기 위한 현대 기술의 사용에 대한 관심을 불러 일으켰다.ic 목표물.

대사를 다시 프로그래밍

호기성 당분해(Warburg's effect)의 단순화된 견해.

발암성 세포는 발암 발생 시 대사 재배선을 거치며, 종양 대사물은 중요한 역할을 한다.암에는 영양소가 부족할 때 세포가 생존하도록 도와주는 몇 가지 재프로그래밍된 대사 경로가 있습니다.바르부르크 효과로도 알려진 해당과정의 증가인 호기성 당분열은 해당과정의 중간체가 증식하는 종양 발생 [10]세포의 대사 요구를 충족시키기 위한 보조 경로를 제공할 수 있도록 한다.연구된 또 다른 재프로그래밍 경로는 종양 유전자 MYC의 기능 획득이다.이 유전자는 미토콘드리아 [11]대사를 통해 동화성 성장에 관여하는 많은 유전자의 발현을 촉진하는 전사인자를 암호화한다.종양대사물 생산은 대사 규제 [12]완화의 또 다른 예이다.

Oncometabolites

종양대사물은 암세포에서 기능상실 또는 기능상실 돌연변이를 통해 존재감이 현저하게 증가하는 대사물이며, 이러한 내생대사물의 축적은 종양 성장과 [13]전이를 시작하거나 유지한다.암세포는 정상적인 세포대사에 관여하는 효소의 결함을 통해 도달하는 호기성 당분해에 의존하며, 이것은 암세포가 그들의 에너지 요구를 충족시키고 아미노산이나 [14]지질과 같은 필수 생체분자를 만들기 위해 TCA 사이클로부터 아세틸-coA를 우회시킬 수 있게 한다.이러한 결함은 암세포 [15]대사에 직접적인 영향을 미치는 중요한 후생유전학적 변화와 신호전달 경로에 자주 관여하는 내인성 대사물의 과잉을 야기한다.

종양 대사물 역할. 온코제네스 영향을 받는 효소 관련 악성 종양 레퍼런스
D-2-히드록시글루타르산 ATP 합성효소 및 mTOR 신호 전달을 억제 IDH1

IDH2

이소질산탈수소효소 뇌종양, 백혈병 [15][16][17][13]
석신산염 2-옥소글루타르산 의존성 산소화효소 억제 SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF1, SDHAF2 숙신산탈수소효소 신장 및 갑상선 종양 [15][13]
푸마르산염 2-옥소글루타르산 의존성 산소화효소 억제 FH Fumarate hydratase 신장낭종, 신장낭종 [15][16][13]
글루타민* *(온코메타라이트 2-히드록시글루타르산염 생합성을 위한 1차 탄소원) [18][19]
사르코신 mTOR 시그널링 경로를 활성화합니다. GNMT Glycine-N-methyltransferase 췌장암, 간세포암 [18][20][21][13][22][23]
아스파라긴 항아포토시스제 ASNS 아스파라긴합성효소 급성 림프아구성 백혈병 [18][13][24]
콜린 DNA 수복을 방해하는 DNA 메틸화를 위한 메틸 공여체 PCYT1A 인산시티딜전달효소1콜린α 유방암, 뇌암, 전립선암 [18][13][24]
젖산염 국소 면역 억제를 유도하다 LDHA 젖산탈수소효소A 다양한 종류의[25] 암 [13][26]

후성 유전학

종양대사물 조절 장애와 암 진행은 암세포의 후생유전적 변화와 관련이 있다.α-KG 의존성 디옥시게나아제 억제와 함께 여러 메커니즘이 D-2-히드록시글루타르산, 석신산 및 푸마르산염과 연결되어 있으며, 이는 세포 분화에 관여하는 유전자의 발현과 악성 [27]특성 발달에 영향을 미치는 후생유전적 변화를 일으킨다.티모시 A의 그룹입니다.Chan은[28] 뇌종양 샘플에서 종양대사물 D-2-히드록시글루타르산염의 비정상적인 축적이 DNA 메틸화를 증가시키는 메커니즘을 설명했는데, 이는 종양 형성에 [29]중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.한편, 근막교종 세포에서는 석신산염과 푸마르산염이 히스톤을 메틸화함으로써 신경내분비 분화와 상피-간질 전이에 관여하는 유전자 PNMT와 KRT19를 각각 [30]효과적으로 침묵시키는 것으로 밝혀졌다.

암 발견을 위해 Biomarkers

종양 대사물질의 발견은 암 생물학에 새로운 시대를 열었고, 이는 환자 치료를 개선할 수 있는 가능성을 가지고 있다.암세포의 취약성을 이용하는 새로운 치료적이고 신뢰할 수 있는 지표의 발견은 이러한 [15]경로의 상류 또는 하류 이펙터를 대상으로 하는 데 사용되고 있다.종양 대사물은 진단 바이오마커로 사용될 수 있고 종양학자들이 종양 발생의 초기 단계, 특히 더 공격적인 종양 [4]행동을 예측하는 데 더 정확한 결정을 내리는 데 도움을 줄 수 있다.

이소질산탈수소효소

단백질 이소질산탈수소효소의 결정구조.

양성자 자기공명분광학(MRS)을 이용한 교종 환자의 D-2-히드록시글루타르산염 검출은 비침습적 시술로 나타났다.IDH1 또는 IDH2 돌연변이의 존재는 100% [31][27]이 종양대사물의 검출과 관련이 있었다.IDH2/R140Q는 소분자 AGI-6780에 [32]의해 억제된 후 유망한 결과를 보인 특이 돌연변이이다.따라서 검출된 돌연변이 IDH 효소를 억제함으로써 D-2-히드록시글루타르산염의 공급을 제한하는 것이 IDH 돌연변이 [33]암에 대한 좋은 치료법이 될 수 있다.

숙신산탈수소효소

IHC 염색은 암의 초기 단계에서 SDH 돌연변이 테스트의 우선 순위를 매기는 데 유용한 진단 도구인 것으로 나타났다.IHC 염색에서 SDHB의 부재는 SDH 종양 유전자 [34]돌연변이의 존재와 관련이 있을 것이다.이미 상용화된 약물 데시타빈(Dacogen®)은 SDHB 돌연변이 [30]세포의 이동 능력을 억제하는 효과적인 치료법이 될 수 있다.

Fumarate hydratase

시안 신장암 세포에서 FH의 부족은 여러 개의 계단식 작용에 [36]영향을 받는 생존을 위한 대사 적응을 유도합니다.

Glycine-N-methyltransferase

글리신-N-메틸전달효소의 하향조절은 간세포암과 췌장암과 관련이 있다.종양 [22]발생에 대한 믿을만한 지표 역할을 합니다.GNMT 결손환자와 비교했을 때 결손이 없는 조기 췌장암 환자의 전체 [23]생존 기간은 중앙 월의 두 배였다.

적용들

종양대사학

암의 유전체, 전사체, 단백질체 프로파일의 변화가 하류 대사 경로의 변화를 초래할 수 있기 때문에 대사체학은 종양 대사에도 적용될 수 있다.이 정보를 통해 우리는 다양한 질병에 대한 책임 있는 경로와 종양 대사물을 설명할 수 있다.실제로 이 기술을 사용함으로써 포도당 대사에서 피루브산 키나제 효소의 조절 불량이 암세포에서 발견되었다.또 다른 일반적으로 사용되는 기술은 13C로 표시된 포도당 또는 글루타민으로, TCA 회로가 다량의 지방산(인지질)을 생성하고 TCA 회로 [37]중간체를 보충하는 데 사용된다는 것을 보여준다.그러나 종양대사학은 반드시 암세포에 사용될 필요는 없지만 TME에서 [38]암세포를 바로 둘러싸고 있는 세포에 사용될 필요가 있다.

암에 적용되는 대사체학은 현재 종양학적 치료법을 크게 개선할 수 있는 잠재력이 있으며, 대사 변화가 세포(따라서 조직과 장기)의 표현형 변화의 전 단계이기 때문에 발견하기 어려운 암을 [14]조기에 발견하기에 적합하기 때문에 진단 가치가 크다.이것은 또한 보다 개인화된 약으로 이어지고 개인의 암 치료법을 그들의 특정한 종양대사물질 프로파일에 따라 맞춤화함으로써 암 치료법을 더 잘 맞춤화하거나 정보에 입각한 [13][39]조정을 가능하게 할 것이다.

소프트웨어 및 라이브러리

창의 경로 분석(IPA)

IPA(Ingenuity Path Analysis)는 특정 대사물을 데이터 [40]분석을 위한 잠재적 대사 경로와 연관시킴으로써 연구자가 복잡한 생물학적 시스템을 모델링, 분석 및 이해할 수 있도록 도와주는 대사 경로 분석 소프트웨어 패키지입니다.이 소프트웨어는 히드록시글루타르산염과 [41]같은 종양 대사물의 조절 네트워크를 설명하기 위해 연구자들에 의해 사용되어 왔다.

대사량

Metabolights는 주요 저널의 대사 [42]실험에서 모든 실험 데이터를 수집하는 대사학 연구를 위한 개방형 데이터베이스입니다.MetaboLights 저장소는 2012년에 처음 출시된 이후 전년 동기 대비 지속적인 성장을 보여 왔습니다.이는 신진대사물 [43][44]데이터에 쉽게 접근할 수 있는 과학계의 요구에 따라 급증한 자원이다.

조사.

정제된 엑소좀의 투과 전자 현미경 검사.

암 연구는 수세기 동안 진행되어 왔고, 그 원인을 밝히려고 노력해왔다.암 연구가 시간이 지남에 따라 진화함에 따라, 과학계는 세포 대사와 이러한 신진대사의 필요성과 발암 [45]기간 동안 세포가 겪는 변화를 어떻게 공략할 것인지에 더 많은 관심을 기울이는 경향이 있다.암의 대사 의존성이 조직 환경에 의해 영향을 받는다는 증거가 증가하고 있으며, 다양한 암 [46]시나리오에서 종양 대사 연구를 위해 다양한 체외 및 체내 모델에 대해 TME를 고려하는 것이 매우 중요하다.

유방암 모델에서 BET 단백질의 조절에 대한 광범위한 연구가 있다.이러한 단백질은 암세포에서 BRD4 작용을 표적화하고 분리하는 것은 물론 이동 방지 신호를 멈추고 사이토카인 대사, 특히 IL-6의 [47]변화에 관여하는 것으로 보인다.같은 그룹은 TME에서 엑소좀의 중요성과 지방세포에 [48]의해 손실된 이러한 소포가 세포의 대사 변화를 일으키는 특정 분자 화물을 운반할 수 있는 방법에 대해 보고했다.

레퍼런스

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