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키네신유사단백질 KIF11

Kinesin-like protein KIF11
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KIF11
PDB 1ii6 EBI.jpg
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스KIF11, EG5, HKSP, KNSL1, MCLR, TRIP5, Kinesin 패밀리 11
외부 IDOMIM : 148760 MGI : 1098231 HomoloGene : 3322 GenCard : KIF11
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3832

16551

앙상블

ENSG00000138160

ENSMUSG000012443

유니프로트

P52732

Q6P9P6

RefSeq(mRNA)

NM_004523

NM_010615

RefSeq(단백질)

NP_004514

NP_034745

장소(UCSC)Chr 10: 92.57 ~92.66 MbChr 19: 37.36 ~37.41 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

키네신유사단백질 KIF11은 유사분열에서 필수적인 분자운동단백질이다.인간에서 그것은 유전자 [5][6]KIF11에 의해 암호화된다.키네신 유사 단백질 KIF11은 키네신 슈퍼패밀리의 일종으로 세포 내 미세관 궤적을 따라 이동하는 나노모터이다.발견 초기 연구에서 명명된 이 이름은 이 키네신 계열의 창립 멤버에 따라 Kinesin-5 [7]또는 BimC, Eg5 또는 N-2로 알려져 있습니다.

현재 배열 유사성에 의해 확인된 70개 이상의 진핵생물 키네신-5 단백질이 있다.이 단백질 패밀리의 구성원들은 다양한 종류의 방추 역학에 관여하고 유사분열에서 필수적인 것으로 알려져 있다.이 유전자 생성물의 기능은 염색체 위치 결정, 중심체 분리 및 세포 유사분열 [7]시 양극성 방추 확립을 포함한다.인간 키네신-5 단백질은 유사분열에서의 역할과 암의 치료 목표물로서의 잠재력 때문에 활발하게 연구되어 왔다.

기능.

KIF11(Kinesin-5 및 Eg5)은 유사분열 스핀들 내의 반병렬 마이크로튜브를 가교하여 스핀들 쌍극성을 [8][9][10][11]유지하는 호모테트라머입니다.운동 영역 또는 운동 헤드는 N 말단에 있으며 ATP 가수분해를 수행하고 미세관에 결합합니다.키네신-5 모터는 반평행 지향 미세관 [9][12][13]다발을 슬라이드하여 분리할 수 있는 양극성 호모테라믹 구조로 조립됩니다.이 모터는 대부분의 유기체의 유사분열에서 필수적이며, 마이크로튜브 기반 유사분열 방추의 자가조립에 참여하지만 세포 생존에는 필요하지 않습니다.모터는 또한 성장 원추 항법 및 [14][15]신장을 포함한 포유류의 신경 작용의 적절한 발달에도 역할을 할 수 있습니다.

유사분열 기능

대부분의 진핵세포에서 키네신-5는 전상과 프로메타파아제에서 반대방향 미세관 쌍 간에 교차를 형성하고 유사분열방추 [9][13][16]형성 중에 중복된 중심체를 분리하는 것으로 생각된다.이를 통해 정상 상태의 양극성 마이크로튜브 스핀들 구조를 구축할 수 있습니다.

동물, 식물, 곰팡이를 포함한 대부분의 진핵생물에서 유사분열 개시 후 키네신-5 기능의 상실은 유사분열의 [17][18][19][20][21][22]치명적인 실패를 초래한다.이 모터의 기능은 유사분열 시작 시 매우 중요하며, 그 기능 상실은 말초 응축 염색체를 가진 방사상 배열로 측면에 위치한 중심체 쌍을 남기는 스핀들 극의 붕괴 또는 반전을 초래한다.이 효과의 유일한 예외는 선충인 C. elegans 내의 유사분열이며, 여기서 Kinesin-5는 유사분열에는 엄격히 필수적이지 않지만 그럼에도 불구하고 [23]세포분열의 전반적인 충실도에 상당한 영향을 미친다.

암세포주에 대한 선구적인 시험관내 표현형 스크리닝을 통해 인간 키네신-5의 작은 화학 억제제의 발견으로 새로운 항암 치료제의 개발과 미소관 운동 [22][24]단백질의 메커니즘을 조사하는 새로운 도구의 개발로 이어졌다.이 알로스테릭 억제제의 툴킷은 유사분열 스핀들 조립체에서의 키네신-5의 특이적 역할과 운동 영역 [26][27][28][29][30]기능의 미세한 해부에 사용되어 왔다.이 작업을 통해 포유동물 세포에서 Kinesin-5는 전상 및 프로메타기 중에 유사분열 방추의 초기 조립에 필요하지만 유사분열 [8][25]라운드 동안 후속 아나기를 통과할 수 없다는 것을 알게 되었다.또, 키네신-5 억제제가 모터상의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로, 이 효소가 ATP 가수 분해의 화학적 에너지를 움직이는 미소관의 기계적 작업으로 변환하는 메커니즘을 방해해, 이 효소의 작용에 대한 통찰력을 얻을 수 있다.

구조 요소로서 미소관에 근거해 유사분열 스핀들의 자기 조립을 설명하려고 하는 모델이나, Kinesin-5를 포함한 일련의 미소관 모터에 근거해 그것들을 이동시켜 주문하는 모델이 많이 있다.이들 모델의 대부분은 스핀들 마이크로튜브 [31][32]내에서 반대 방향으로 작용하는 운동력의 예측된 균형에 기초하여 중기에서 스핀들의 정상 상태를 설명하려고 시도한다.그러나 스핀들 조립에 필요한 모든 구조적 요소를 알고 있는지, Kinesin-5를 포함한 모터가 시공간에 어떻게 조절될지는 명확하지 않다.이러한 경고는 이러한 모델에 대한 평가를 어렵게 한다.그러나 최근 데이터는 곤충 세포에서 반대되는 모터에 의한 음단 방향 미세관 슬라이딩과 양단 방향 미세관 슬라이딩 사이의 균형에 의해 스핀들 길이와 안정성을 포지트하는 '포스 밸런스' 모델의 측면이 포유동물 [33]세포에서는 해당되지 않는 것으로 나타났다.유사분열 방추체의 자가조립 과정은 세포생물학의 주요 미해결 문제로 남아 있으며, 강력한 모델은 이 기계를 구성하는 다양한 미세관 모터와 구조 요소의 규제와 거동에 대한 더 자세한 정보를 기다리고 있다.

뉴런의 기능

키네신-5는 세포 분열 중에 모든 세포에서 필요하지만, 대부분의 비분열 [21][22]세포의 신진대사에 큰 역할을 하는 것으로 보이지는 않는다.비분열 세포 중 키네신-5는 축삭 [22][34]및 수상돌기로 늘어나는 큰 미세관다발을 장식하는 뉴런 내에서 가장 농축된다.예를 들어, Kinesin-5의 녹다운의 배경에서 뉴런은 완전히 생존할 수 있지만, 뉴런의 발달과 형태 형성의 변화가 뒤따른다는 것이 증명되었다.신경세포 약리학적 억제와 KIF11의 siRNA 녹다운을 발달시킬 때 축삭이 길어지고, 가지가 많아지고, 축삭 수축이 적어지며, 성장 원추체가 반발성 [35][36][37]기질에 접촉하지 못하게 된다.이동성 뉴런에서, KIF11의 억제는 뉴런을 무작위 패턴으로 이동시키고 더 짧은 선행 [15]과정을 형성하게 한다.KIF15 및 KIF23과 마찬가지로 KIF11은 축삭을 따라 양방향으로 이동하는 짧은 미소관의 제한제로서 작용하여 세포질 [38][39]다이네인에 대항하는 힘을 발휘하는 것으로 생각된다.성숙한 뉴런에서, KIF11은 수상돌기에서 짧은 미세관의 움직임을 제한하여 [40]수상돌기의 특징적인 형태를 형성하는 데 기여합니다.KIF11은 성인 등근신경절 뉴런에서도 발현되지만 상당히 감소된 수치입니다.성인 신경 세포에서 그것은 짧은 미세관 수송 속도를 억제하는 데 유사한 효과가 있으므로 성인 KIF11의 약리학적 억제와 siRNA 녹다운은 성인 축삭 [41]재생의 증가를 위한 잠재적 치료 도구가 될 수 있다.그러나 신경생성에서의 키네신-5의 생체내 역할은 명확해야 한다.주목할 만한 것은 잠재적 항암 [42][43]치료를 위해 Kinesin-5 억제제의 최근 1상 또는 2상 시험을 받고 있는 환자에서 비정상적인 말초 신경 질환이 관찰되지 않았다는 것이다.

기능 규제

1995년 키네신-5는 C 말단 [8][44]꼬리 내에서 번역 후 인산화되는 것으로 확인되었다.키네신-5는 초기 단계에서 이 잔류물에서 인산화되면 유사분열 방추에 위치하여 미세관에 결합한다.2008년 Kinesin-5 꼬리부분에서 추가적인 인산염이 확인되었으나, 이 [45]잔류물에서 총 미소관 관련 Kinesin-5의 약 3%만이 인산화된다.키네신-5의 꼬리, 줄기 및 운동 내에서 추가적인 인산염 또는 다른 번역 후 변형이 [46][47]확인되었지만, 키네신-5가 유사분열에서 필요한 작업을 수행하는데 필요한 다른 변형이 증명되지 않았다.

키네신-5는 또한 다른 단백질과의 직접적인 상호작용을 통해 조절된다.미세관 관련 단백질인 TPX2는 유사분열에서 키네신-5와 결합한다.이들의 상호작용은 Kinesin-5의 유사분열 스핀들 위치 결정, 스핀들 안정 및 스핀들 극 [48][49]분리에 필요합니다.키네신-5는 다이낙틴 서브유닛 p150Glued와[50] 다른 많은 세포주기 관련 단백질과 생체내 및 [51][52][53]체외에서 상호작용하는 것으로 나타났으나, 키네신-5가 정상적으로 기능하기 위해 이들의 연관성이 필요하다는 것을 확인하기 위해 추가 실험이 필요하다.

분자 메커니즘

ATP 가수분해

키네신-5는 모든 운동 단백질과 마찬가지로 물 분자를 사용하여 ATP를 ADP와 무기 인산염으로 분해하고 화학 에너지를 미세관을 따라 힘 및 운동으로 변환합니다.운동 실험은 촉매 작용의 중간 단계가 얼마나 빨리 일어나는지에 대한 비율을 밝히고 키네신-5 동태에 대한 가장 광범위한 연구는 인간 [54][55]단백질에 관한 것이었다.다양한 촉매 중간 상태에서 키네신-5의 구조를 측정하기 위해 X선 결정학, 저온 전자 현미경법, 실시간 적외선 분광법을 사용해 왔다.촉매 활성 부위의 생화학적 변화를 세포 [56][57]운동에 필요한 더 큰 운동으로 변환하고 증폭하기 위해서는 2차 구조의 변화 또는 구조 전환이 필요하다.예를 들어, 물 분자에 의한 ATP 말단 인산염 공격인 ATP 가수 분해의 첫 단계는 최근까지 키네신-5 [58]단백질에서 X선 결정학에 의해 관찰되지 않았다.이 결정 구조는 물 분자가 한 개가 아니라 두 개라는 것을 보여주었고 그것들은 서로 밀접하게 연관되어 있습니다.다른 서브패밀리의 [60]키네신 단백질에서 실시간으로[59] 키네신-5 촉매 작용을 추적하기 위한 대체 방법에 의해 2-water 촉매 모델이 제안되고 확인되었다.2수 촉매 모델은 또한 발산 운동 단백질인 미오신에서 제안되며, 결정 구조 [61][62]중 하나에서 실험적으로 관찰된다.

기계적 특성

키네신-5 패밀리의 역평행 사분자 구성은 잘 특징지어지는 기존의 키네신-1(KIF5B)과 같은 이합체인 대부분의 다른 키네신과는 근본적으로 다르다.기존의 키네신은 촉매(헤드) 도메인이 복합체의 한쪽 끝에 함께 있어 세포 화물의 장거리 직접 운송을 가능하게 하는 마이크로튜브를 따라 핸드오버 이동을 용이하게 하는 방식으로 이합화된다.Kinesin-5 단백질의 독특한 조합은 다른 세포 기능을 위한 단백질 복합체를 조직할 뿐만 아니라(위에서 설명한 반평행 미세관 슬라이딩), 또한 이합체 키네신을 위해 설계된 고전적인 실험을 사용하여 모터의 기계적 특성을 연구하는 것을 어렵게 만들었다.이러한 장애는 키네신-5의 사량체 구조를 분석하기 위해 원래의 실험을 수정하거나 기존의 키네신처럼 이합체를 형성하는 더 짧은 키네신-5 단백질로 작업함으로써 극복되었다.

키네신-5 운동성 분석의 가장 놀라운 결과는 속도가 초당 50나노미터로 기존 키네신-1보다 약 10배 느리고 매우 높은 수준의 기계적 힘(분자당 7-9피코뉴턴)을 발생시킬 수 있다는 것이다.이러한 값은 세 가지 유형의 실험 데이터, 즉 미소관 활공 분석, 단일 분자 운동성 분석 및 광학 트랩 분석에서 얻을 수 있습니다.미소관 글라이딩 어세이에서는 유리 표면에 키네신을 부착하고 그 위에 미소관을 부설한다.모터가 유리에 부착되어 있기 때문에, 모터가 움직이는 행동은 누군가가 크라우드 서핑하는 것과 같이 고정된 키네신을 가로질러 미소관의 움직임으로 해석됩니다.이 실험들은 우리에게 키네신-5 운동성의 첫 번째 분석을 주었다.

키네신-5에 의한 미소관 활공

유리 표면에 먼저 미소관을 부착한 후 유리 미소관에 Kinesin-5를 첨가함으로써 Kinesin-5가 2개의 미소관을 가교하여 반대 방향으로 이동할 수 있음을 알 수 있었다.이 실험은 Kinesin-5가 실제로 유사분열에서 제안된 역할을 수행할 수 있다는 것을 보여주었다. 즉, 유사분열 방추에서 반대 방향의 미세관을 미끄러뜨리는 것이다.개별 Kinesin-5 분자의 거동을 연구하기 위해 유리 표면에 미세튜브를 부착한 후 불소단체를 부착한 Kinesin-5 희석용액을 첨가하여 단일 분자 운동성 측정을 수행하였다.이 실험적인 설정은 관찰자가 분리된 키네신-5 분자가 마이크로튜브를 따라 "걸을" 때 속도뿐만 아니라 진행성에 대한 정보, 즉 분리 없이 마이크로튜브를 따라 여러 단계를 밟을 수 있는 키네신의 능력을 제공합니다.이 설정에서는 Kinesin-5가 쌍방향성을 나타내고 있습니다.따라서 양방향으로 "걸을" 수 있습니다.방향 전환은 고정밀로 제어된다.단일 분자 운동성 측정에서 키네신-5의 속도는 미세관 활공 측정에서 볼 수 있는 속도와 비슷했으며 모터는 약하게 [63][64][65]반응하는 것으로 관찰되었다.광학 트랩 실험에서 키네신-5 분자는 미세 집속 레이저에 의해 제자리에 고정될 수 있는 비드에 부착됩니다.구슬을 미세관 근처로 이동시킴으로써, 키네신은 미세관에 결합할 수 있고 그 뒤로 구슬을 끌어당기면서 발을 디딜 수 있습니다.트랩 레이저에 의해 비드가 제자리에 고정되기 때문에 스프링처럼 작용하여 키네신의 전진에 저항하는 힘을 발휘합니다.이를 통해 모터가 마이크로튜브에서 분리되기 전에 가해질 수 있는 최대 힘인 스톨 힘을 측정할 수 있습니다.광학 트랩 실험에 따르면 키네신-5는 방출하기 전에 최대 7피코뉴턴의 힘을 발생시키지만,[66][67] 모터가 최대 힘 생성에서 "고군분투"하는 관측 가능한 고원 단계가 없었다는 점에서 다른 키네신들과 다른 것으로 나타났다.운동 데이터의 외삽에 따르면 키네신-5에 의해 광학 트랩에서 생성된 최대 관측 힘은 실제로 과소평가된 것이며 이론적으로 최대 9피코뉴턴의 힘을 발휘할 수 있지만 이를 테스트하기 위해서는 추가 실험 작업이 필요하다.

약리학적 억제제

KIF11의 억제제는 암 치료의 화학요법제로 개발되었다.인간 키네신-5만을 특이적으로 억제하는 약물은 미세관을 표적으로 하는 타케산 및 빈카로이드, 즉 모든 세포를 표적으로 하며 현재 임상적으로 사용되고 있는 알칼로이드의 대체제이다.키네신-5의 저해에 의해 세포는 유사분열 정지, 아포토시스, 모노캐스터 [68]방추체를 형성한다.최초의 KIF11 억제제인 모나스트롤은 세포 투과성 [22][69]화합물의 큰 라이브러리의 화학 스크린에서 발견되었다.그 이후, 100종 이상의 알로스테릭 억제제가 과학 문헌에서 확인되었으며, 그것들은 인간 키네신-5에 [43][70]대한 광범위한 효능을 가지고 있다.일반적인 KIF11 억제제는 다음과 같습니다.

인간 키네신-5 억제제의 대부분은 선택적인데, 이는 α2 및 α3 나선형의 잔류물과 운동 영역 표면의 유연한 L5 루프로 구성된 약물 '핫 스폿'에 결합하기 때문이다.이 L5 루프는 Kinesin-5 오르솔로그와 슈퍼패밀리 내의 다른 Kinesin들 사이에서 높은 시퀀스 변동성을 가진다.인간 키네신-5의 L5 루프는 억제제 주위로 닫히고 [74][75]억제제가 없을 때 개방된다.이러한 구조적 변화는 촉매 활성 부위의 다른 변화와 관련이 있습니다.억제제 결합의 다른 부위는 인간 키네신-5 운동 [76][77]영역에서 확인되었다.L5 포켓에 결합하는 억제제의 경우, 억제 메커니즘은 촉매[78] 활성 부위로부터의 ADP 방출을 느리게 하고 ATP 의존성 방향 [79]운동을 억제하는 것이다.그러나 모나스트롤이 운동영역을 [80]억제했을 때 마이크로튜브를 따라 이전에 알려지지 않았던 키네신-5의 확산운동이 발견되었다.

소분자 억제제는 세포 내 나노모터를 이해하기 위한 중요한 도구일 뿐만 아니라 클리닉에서 도구로 사용될 가능성도 있습니다.인간 키네신-5 억제제에 의해 유도되는 유사분열 정지는 일부 종양 세포주와[81][82] 인간 종양 이종 이식 모델에서 [83]아포토시스를 초래한다.이러한 유망한 임상 전 연구로 ispinesib(SB-715992; Cytokinetics/GSK), SB-743921/SK,[84] Merck의 [85]MK-0731, filanesib(ARRY-520) 및 Litroneles(2355LY)가 있다.2세대 키네신-5 억제제는 더 나은 성공을 거뒀지만, 항암 치료제로 완전히 개발되어 시판되고 있는 것은 없다.

인간 키네신-5에서 L5 포켓(L5, α2, α3)의 특정 잔류물의 역할은 [26][28][89][90]시험되었으나 아직 체계적으로 연구되지 않았다.이러한 돌연변이 실험의 초기 목표는 약물 개발에서 약리적으로 가장 중요한 잔류물을 결정하는 것이었다.예를 들어 KIF11 유전자의 돌연변이는 유사분열 세포주의 [28][91]저항을 모나스트롤 및 STLC와 같은 억제제에 전달한다.예를 들어 억제제 결합 포켓, R119A, D130A, L132A, I136A, L214A 및 E215A의 점변이는 모나스트롤에 내성을 부여하고, R119A, D130A 및 L214A는 STLC에 내성을 부여한다.기능 상실 실험과는 대조적으로, 드로소필라 키네신-5를 사용한 기능 이득 실험은 모든 L5 지향 억제제가 키네신-5 운동 영역 내에서 [30]동일한 방식으로 알로스테릭하게 전달되지 않는다는 것을 보여주었다.

돌연변이 연구의 두 번째 목적은 세포 내 약물 내성이 하나의 잔류물만을 변화시킴으로써 어떻게 부여되는지를 이해하는 것이다.억제제 결합 포켓의 이러한 변화는 키네신-5 운동 [28]영역의 중심 베타 시트의 구조적 변형 또는 비틀림과 관련이 있다.이와 같이 L5 루프는 뉴클레오티드 결합을 직접 제어할 수 있으며 베타시트 트위스트는 인접한 미소관 결합 부위를 조작할 수 있다.이것은 어떻게 종양세포가 KIF11 억제제에 빠르게 약물에 내성을 가질 수 있는지 설명할 수 있다.

인간 돌연변이

KIF11 돌연변이는 암에서 널리 설명되었으며 KIF11 억제제를 사용한 많은 실험이 [citation needed]진행 중이다.

임상적 의의

KIF11의 생식선 돌연변이는 맥락막증, 림프부종, 정신지체(MCLR)[92] 유무에 관계없이 소두증을 일으킨다.이 증후군은 다양한 발현성을 가진 상염색체 우성 질환으로 관찰되지만 산발적일 수도 있다.보통 발등에서 발육 지연, 안구 결손 및 림프 부종과 관련된 경증에서 중증 소두증이 특징입니다.환자의 표현형 평가(n = 87)에서 소두증 91%, 눈 이상 72%, 지적장애 67%, 림프부종 47%가 나타났다.영향을 받지 않는 캐리어는 드물었습니다(87개 중 4개: 5%).가족력은 진단에 필수불가결한 것이 아니다; 52건 중 31%가 새로운 경우였다.모든 유전 환자 및 MCLR 산발 사례의 50%는 생식선 KIF11 [93]돌연변이에 기인한다.

메모들

레퍼런스

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