필라네시브

Filanesib
필라네시브
Filanesib.svg
이름
우선 IUPAC 이름
(2S)-2-(3-아미노프로필)-5-(2,5-디플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-1,3,4-티아졸-3(2H)-카르복사미드
기타 이름
ARY-520
식별자
3D 모델(JSmol)
켐스파이더
케그
유니
  • InChI=1S/C20H22F2N4O2S/c1-25(28-2)19(27)26-20(11-6-12-23,14-7-4-3-8-14)29-18(24-26)16-13-15(21)10-173/225/22)
    키: LLXISKGBWFTGEI-FQEVSTJZSA-N
  • CN(C(=O)N1[C@](SC(=N1)C2=C(C=CC(=C2)F)F)(CCN)C3=CC=CC=C3)조직
특성.
C20H22F2N4O2S
몰 질량 420.48g/표준−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

필라네시브(코드명 ARY-520)는 최근 암 치료제, 특히 다발성 골수종에 대해 제안되고 있는 키네신 스핀들 단백질(KIF11) 억제제이다.

연구의 역사

2009년에 난소암 세포 또는 급성 골수성 백혈병 세포에 대한 필라네시브의 영향에 대한 두 가지 체외 연구가 발표되었다.전자는 필라네시브가 파클리탁셀과 유사한 항종양 활성을 가지고 있다고 보고했다.그러나 파클리탁셀과는 달리 I형 세포에서는 종양을 억제하는 효과가 나타나지 않습니다.파클리탁셀에 기인하는 해로운 영향은 "...파클리탁셀 유도 NF-δB 및 ERK 활성의 증강, 그리고 화학작용과 [1]종양 진행을 촉진하는 사이토카인 생산(예: IL-6) 때문"이라고 주장되었다.후자의 연구는 또한 필란시브가 "미토콘드리아 경로를 통해 백혈병 세포에서 세포 주기 차단과 후속 죽음을 잠재적으로 유도하고 AML 전구 세포를 [2]박멸할 수 있는 잠재력을 가지고 있다"는 결론을 내림으로써 유망한 결과를 보고했다.그러나, 2012년에 진행된 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 이 약은 "상대적인 임상 활동 부족"을 보인다는 것이 밝혀졌고, 따라서 이 실험은 [3]종료 예정보다 먼저 중단되었다.

2013년 6월 스톡홀름에서 열린 유럽혈액학협회 컨퍼런스에서 이 약물에 대한 시험 결과가 발표됐다.2013년 10월 31일, 이 약물을 개발한 회사 Array BioPharma(콜로라도 주 볼더 소재)는 다발성 골수종을 치료하기 위한 약물의 임상 3상 시험을 시작할 계획이었다고 보고되었습니다.연구는 2014년 중반에 시작되었으며 수백 명의 환자를 대상으로 필란시브를 프로테아솜 억제제 카르필조미브와 짝을 이루었다.연구의 주요 끝점은 무진행 생존이었다(즉, 암이 [4]재발할 때까지의 시간).이전 실험에서는 카필조미브와 함께 필라니브를 투여한 환자의 37%가 "M 단백질"로도 알려진 파라프로틴 수치를 낮춘 반면, 대조군(카필조미브만 투여한 환자)의 16%만이 그러한 [5]감소를 보였다고 보고했었다.게다가, 국제 골수종 워킹 그룹의 보고서는 필란십이 "중증 치료 [6]환자에게서 덱사메타손과 함께 단발성 치료에 효과적"이라고 결론지었다.텍사스 MD 앤더슨 암 센터의 조교수 자틴 샤에 따르면, 지금까지 실시된 실험에서 관찰된 필라네시브 치료의 주요 부작용은 가역성 호중구 감소증이지만,[7][4] 저혈구 수를 야기할 수도 있다.샤 외덱사메타손과 결합하여 필란시브의 [8]2단계 연구를 수행했으며, 이는 미국혈액학회 연례 회의에서 발표되었습니다.2013년 12월, 미국 혈액학회 연례 회의에서도 추가 임상 실험 결과가 발표되었습니다. 그 결과 6가지 이전 치료법의 중앙값을 받은 환자의 16%가 단일제 필라네시브에 [9]반응했습니다.이 프레젠테이션 다음 주에 Array BioPharma의 주가는 16%[10] 하락했습니다.2014년 2월, 스페인의 살라망카 대학의 연구자들에 의해 리뷰가 발표되었는데, 이 리뷰에서는 "...단일 클론 항체(항CD38-다라툼맙 또는 항CS1-엘로투즈맙)나 키네신 단백질 억제제 Arry-520과 같은 ([11]다발성 골수종을 치료하기 위한) 새로운 물질 중 일부가 유망해 보인다"는 결론을 내렸다.

2016년 1단계 용량 감소 연구에서는 보르테조미브 및 덱사메타손과 결합된 필란시브의 연구된 투여 요법이 양호한 안전성 프로파일을 가진 것으로 나타났다.같은 연구는 이러한 약물의 조합이 "재발/환기성 다발성 골수종 [12]환자에서 지속적인 활성을 보이는 것으로 보인다"고 보고했다.

레퍼런스

  1. ^ Kim, Ki Hyung; Xie, Yanhua; Tytler, Ewan M.; Woessner, Richard; Mor, Gil; Alvero, Ayesha B. (2009). "KSP inhibitor ARRY-520 as a substitute for Paclitaxel in Type I ovarian cancer cells". Journal of Translational Medicine. 7 (1): 63. doi:10.1186/1479-5876-7-63. PMC 2719595. PMID 19619321.
  2. ^ Carter, B Z; Mak, D H; Woessner, R; Gross, S; Schober, W D; Estrov, Z; Kantarjian, H; Andreeff, M (21 May 2009). "Inhibition of KSP by ARRY-520 induces cell cycle block and cell death via the mitochondrial pathway in AML cells". Leukemia. 23 (10): 1755–1762. doi:10.1038/leu.2009.101. PMC 3593228. PMID 19458629.
  3. ^ Khoury, H. J.; Garcia-Manero, G.; Borthakur, G.; Kadia, T.; Foudray, M. C.; Arellano, M.; Langston, A.; Bethelmie-Bryan, B.; Rush, S.; Litwiler, K.; Karan, S.; Simmons, H.; Marcus, A. I.; Ptaszynski, M.; Kantarjian, H. (2012). "A phase 1 dose-escalation study of ARRY-520, a kinesin spindle protein inhibitor, in patients with advanced myeloid leukemias". Cancer. 118 (14): 3556–3564. doi:10.1002/cncr.26664. PMC 4984525. PMID 22139909.
  4. ^ a b Herper, Matthew (31 October 2013). "Array Biopharma Outlines Path To Market For New Myeloma Drug". Forbes. Retrieved 5 February 2014.
  5. ^ Owens, B. (2013). "Kinesin inhibitor marches toward first-in-class pivotal trial". Nature Medicine. 19 (12): 1550. doi:10.1038/nm1213-1550a. PMID 24309639.
  6. ^ Ocio, E. M.; Richardson, P. G.; Rajkumar, S. V.; Palumbo, A.; Mateos, M. V.; Orlowski, R.; Kumar, S.; Usmani, S.; Roodman, D.; Niesvizky, R.; Einsele, H.; Anderson, K. C.; Dimopoulos, M. A.; Avet-Loiseau, H.; Mellqvist, U. H.; Turesson, I.; Merlini, G.; Schots, R.; McCarthy, P.; Bergsagel, L.; Chim, J.; Lahuerta, J. J.; Shah, J.; Reiman, A.; Mikhael, J.; Zweegman, S.; Lonial, S.; Comenzo, R.; Chng, W. J.; Moreau, P. (2013). "New drugs and novel mechanisms of action in multiple myeloma in 2013: A report from the international myeloma working group (imwG)". Leukemia. 28 (3): 525–542. doi:10.1038/leu.2013.350. PMC 4143389. PMID 24253022.
  7. ^ "Array BioPharma Announces Positive Interim Results From Combination Trial Of ARRY-520 With Kyprolis At The 2013 European Hematology Association Congress". The Denver Post. 17 June 2013. Retrieved 16 December 2013.
  8. ^ Lee, H. C.; Shah, J. J.; Orlowski, R. Z. (2013). "Novel Approaches to Treatment of Double-Refractory Multiple Myeloma". American Society of Clinical Oncology Educational Book. 33: 302–306. doi:10.1200/EdBook_AM.2013.33.e302. PMC 3762449. PMID 23714530.
  9. ^ Filanesib(ARRY-520)는 고도로 전치된 여러 골수종 환자(ASH 2013)에서 계속 유망함을 보여 줍니다.
  10. ^ Speights, Keith (14 December 2013). "3 Horrendous Health-Care Stocks This Week". Fool.com. Retrieved 7 April 2014.
  11. ^ Ocio, Enrique M; Mitsiades, Constantine S; Orlowski, Robert Z; Anderson, Kenneth C (February 2014). "Future agents and treatment directions in multiple myeloma". Expert Review of Hematology. 7 (1): 127–141. doi:10.1586/17474086.2014.858595. PMC 4157182. PMID 24350987.
  12. ^ Chari, A; Htut, M; Zonder, JA; Fay, JW; Jakubowiak, AJ; Levy, JB; Lau, K; Burt, SM; Tunquist, BJ; Hilder, BW; Rush, SA; Walker, DH; Ptaszynski, M; Kaufman, JL (15 November 2016). "A phase 1 dose-escalation study of filanesib plus bortezomib and dexamethasone in patients with recurrent/refractory multiple myeloma". Cancer. 122 (21): 3327–3335. doi:10.1002/cncr.30174. PMC 6857452. PMID 27433944.