k-mer

k-mer
이 주제에 대한 보다 광범위한 내용은 n-gram을 참조하십시오.
ATGG 시퀀스에는 ATG와 TGG의 두 개의 3-메르가 있다.

생물정보학에서 k-mer는 생물학적 순서 내에 포함된 길이 의 하위 문자열이다.주로 k-mer가 뉴클레오티드(A, T, G, C)로 구성된 연산 유전체학과 시퀀스 분석의 맥락에서 사용되며, k-mer는 DNA 시퀀스를 조립하고,[1] 이질 유전자 발현을 개선하며,[2][3] 메타게놈 표본의 종을 식별하고,[4] 감쇠한 백신을 만들기 위해 자본화된다.[5]일반적으로 k-mer라는 용어는 시퀀스 AGAT가 4개의 모노머(A, G, A, T), 3개의 2-mer(AG, GA, AT), 2개의 3-mer(AGA와 GAT) 및 1개의 4-mer(AGAT)를 가질 수 있는 길이 의 모든 시퀀스를 말한다.보다 일반적으로 길이 의 순서는 - + } 와 k total k-mer를 가지며, 서 n 은 가능한 모노머의 수(예: DNA의 경우 4개)이다.

소개

k-mer는 단순히 k 의 반복일 뿐이다.예를 들어, DNA 시퀀스의 가능한 모든 k-mer는 다음과 같다.

8-메르 발생 횟수와 8-메르 빈도(즉, 승수)를 비교하는 대장균에 대한 8-메르 스펙트럼의 예
GTAGAGT용 k-mer
k k-메르스
1 G, T, A, G, A, G, C, T, G, T
2 GT, TA, AG, GA, GC, CT, TG, GT
3 GTA, TAG, AGA, GAG, GCT, CTG, TGT
4 GTAG, TAGA, AGAG, GAGC, AGCT, GCTG, CTGT
5 GTAGA, TAGAG, AGAC, GAGCT, AGCTG, GCTGT
6 GTAGAG, TagAGC, AGAGCT, GAGCTG, AGCTGT
7 GTAGAGC, TAGAGCT, AgAGCTG, GAGCTGT
8 GTAGAGT, TAGAGCTG, AgAGT
9 GTAGAGCTG, TAGAGT
10 GTAGAGCTGT

k-mer 스펙트럼인 k-mer spectrum을 시각화하는 방법은 각 k-mer의 다중성을 순차적으로 보여주는 것과 그 다중성을 가진 k-mer의 수를 비교한 것이다.[6]한 종의 게놈에 대한 k-mer 스펙트럼의 모드 수는 다양하며, 대부분의 종은 단일 분포를 가진다.[7]그러나 모든 포유류는 다종류의 분포를 가지고 있다.k-mer 스펙트럼 내의 모드 수는 게놈 영역마다 다를 수 있다. 즉, 인간은 5' UTR과 exon에는 단일 k-mer 스펙트럼이 있지만 3' UTR과 인트론에는 다중모드 스펙트럼이 있다.

DNA k-mer 주파수에 영향을 미치는 힘

k-mer 사용 빈도는 다단계에서 작용하는 수많은 힘에 의해 영향을 받는데, 이 힘은 종종 충돌한다.k 값이 높은 k-mer는 k 값이 낮은 경우에도 영향을 받는다는 점에 유의해야 한다.예를 들어 1-메르 A가 순차적으로 발생하지 않으면 A(AA, AT, AG, AC)를 포함하는 2-메르 중 어느 것도 발생하지 않으므로 다른 힘의 영향을 연결한다.

k = 1

k = 1일 때, 4개의 DNA k-mer, 즉 A, T, G, C가 있다.분자 수준에서 G와 C 사이에는 세 개의 수소 결합이 있는 반면, A와 T. GC 결합 사이에는 두 개의 수소 결합만이 있는 반면, 여분의 수소 결합(그리고 더 강한 적층 상호작용)의 결과 AT 결합보다 열적으로 안정적이다.[8]포유류와 조류는 Gs와 C 대 As와 Ts(GC-내용)의 비율이 높아 열 안정성이 GC-내용 변동의 원동력이라는 가설을 낳았다.[9]그러나, 유망한 반면, 이 가설은 정밀하게 유지되지 않았다: 다양한 원핵생물들 사이의 분석은 열적응 가설이 예측하는 것처럼 GC-함량이 온도와 상관관계에 있다는 증거를 보여주지 않았다.[10]실제로 자연 선택이 GC-함량 변동의 원동력이 된다면, 그것은 종종 침묵하는 단일 뉴클레오티드 변화가 유기체의 적합성을 변화시킬 필요가 있을 것이다.[11]

오히려 현재의 증거는 GC 편향 유전자 변환(gBGC)이 GC 함량 변동의 원동력임을 시사한다.[11] gBGC는 재결합 과정에서 Gs와 C를 As와 Ts로 대체하는 과정이다.[12]이 과정은 자연 선택과는 구별되지만 그럼에도 불구하고 게놈에 고정되어 있는 GC 대체물에 치우친 DNA에 선택적 압력을 가할 수 있다. 따라서 gBGC는 자연 선택의 "인포스터"로 볼 수 있다.예상대로, GC 콘텐츠는 재조합이 더 큰 현장에서 더 크다.[13]더욱이 재조합 비율이 높은 유기체는 gBGC 가설의 예측 효과에 따라 더 높은 GC 함량을 보인다.[14]흥미롭게도, gBGC는 eukaryotes에만 국한된 것으로 보이지 않는다.[15]박테리아와 고대와 같은 무성 생물은 유전자 변환을 통해 재조합을 경험하는데, 이는 게놈 전체에 걸쳐 동일한 여러 개의 염기서열을 생성하게 하는 동질적 염기서열 대체 과정이다.[16]그러한 재결합은 삶의 모든 영역에서 GC 콘텐츠를 증가시킬 수 있다는 것은 gBGC가 보편적으로 보존되어 있다는 것을 시사한다.gBGC가 (대부분) 생명의 분자 기계의 (중립적인) 부산물인지 아니면 그 자체가 선택되어 있는 것인지는 아직 결정되지 않았다.gBGC의 정확한 메커니즘과 진화상의 장단점은 현재 알려져 있지 않다.[17]

k = 2

GC-콘텐츠 편견을 논하는 문학의 비교적 큰 몸집에도 불구하고, 디뉴클레오티드 편향에 대해서는 비교적 거의 쓰여지지 않았다.알려진 것은 이러한 디뉴클레오티드 편견이 게놈 전체에서 비교적 일정하며, 위에서 보듯이 상당히 다양할 수 있는 GC-내용과는 달리, 이 편차는 게놈 전체에서 비교적 일정하다는 것이다.[18]이것은 간과해서는 안 될 중요한 통찰이다.만약 디뉴클레오티드 편견이 번역에 기인하는 압력의 대상이 된다면, 코딩 영역과 비코딩 영역에서 디뉴클레오티드 편향의 패턴은 일부 디뉴클레로티드의 번역 효율 감소에 의해 좌우될 것이다.[19]존재하지 않기 때문에, 따라서 이뉴클레오티드 편견을 변조하는 힘이 번역과는 무관하다고 유추할 수 있다.디뉴클레오티드 편향에 영향을 미치는 번역적 압력에 대한 추가적인 증거는, 번역 효율에 크게 의존하는 바이러스의 디뉴클레오티드 편견이 바이러스의 히잡인 숙주보다는 바이러스 계열에 의해 형성된다는 사실이다.[20]

gBGC의 GC-함량 증가에 대한 반격은 CG 억제로 메틸화 CG 디뉴클레오티드(dinucleotide)의 탈염화에 따른 CG 2-mer의 주파수를 줄여 TG로 CG를 대체함으로써 GC-함량을 감소시킨다.[21]이 상호작용은 k의 다양한 값에 대해 k-mer에 영향을 미치는 힘 사이의 상호관계를 강조한다.

디뉴클레오티드 편향에 관한 한 가지 흥미로운 사실은 그것이 유전학적으로 유사한 게놈들 사이의 "거리" 측정의 역할을 할 수 있다는 것이다.밀접한 관계가 있는 유기체 쌍의 게놈은 더 먼 관계가 있는 유기체 쌍들 사이의 쌍보다 더 유사한 디뉴클레오티드 편견을 공유한다.[18]

k = 3

DNA가 암호화하는 단백질을 만드는 데 사용되는 20개의 천연 아미노산이 있다.그러나 뉴클레오티드는 4개뿐이다.따라서 뉴클레오티드와 아미노산 사이에는 일대일 대응성이 있을 수 없다.마찬가지로, 16개의 2-mer가 있는데, 이것은 또한 모든 아미노산을 모호하게 나타내기에는 충분하지 않다.그러나 DNA에는 각각 아미노산을 고유하게 나타내기에 충분한 64개의 구별되는 3메르가 있다.이러한 겹치지 않는 3-메르를 코돈이라고 한다.각각의 코돈은 하나의 아미노산에만 매핑되는 반면, 각각의 아미노산은 여러 코돈에 의해 표현될 수 있다.따라서 동일한 아미노산 염기서열은 여러 개의 DNA 표현을 가질 수 있다.흥미롭게도, 아미노산을 위한 각각의 코돈은 같은 비율로 사용되지 않는다.[22]이것을 코돈-사용편향(CUB)이라고 한다.k = 3일 때, 진정한 3-mer 주파수와 CUB를 구별해야 한다.예를 들어, ATGCA 시퀀스에는 2개의 코돈(ATG, TGG, GGC, GCA)만 포함하면서 그 안에 4개의 3-mer 단어(ATG, TGG, GGC, GCA)가 들어 있다.단, CUB는 3 mer 사용편향(코딩 영역의 k-mer 중 ⅓이 코돈이기 때문에 ⅓까지를 설명)의 주요 추진요소로 본 섹션의 주안점이 될 것이다.

다양한 코돈의 주파수 간 정확한 변동 원인은 완전히 파악되지 않는다.코돈 선호도는 tRNA 함수와 상관관계가 있는 것으로 알려져 있으며, 보다 풍부한 tRNA와 일치하는 코돈은 그에[22] 상응하여 더 빈번하고 고도로 표현된 단백질은 더 큰 CUB를 나타낸다.[23]이는 변환 효율이나 정확도를 선택하는 것이 CUB 변동의 원동력임을 시사한다.

k = 4

디뉴클레오티드 편향에서 볼 수 있는 효과와 유사하게, 친밀하지 않은 유기체들 사이보다 친밀도 유사 유기체의 테트라뉴클레오티드 편견이 더 유사하다.[4]테트라뉴클레오티드 편향의 정확한 변동 원인은 잘 파악되지 않고 있으나, 분자 수준에서 유전적 안정성이 유지된 결과라는 가설을 세워왔다.[24]

적용들

종의 게놈, 게놈 영역 또는 시퀀스 클래스에서 k-mer 집합의 빈도는 기본 시퀀스의 "서명"으로 사용될 수 있다.이러한 주파수를 비교하는 것은 시퀀스 정렬보다 계산적으로 쉬우며, 정렬되지 않은 시퀀스 분석에서 중요한 방법이다.정렬 전 1단계 분석으로도 사용할 수 있다.

시퀀스 어셈블리

이 그림은 De Bruijn 그래프에서 사용될 수 있도록 판독치를 더 작은 k-mer (이 경우 4-mer)로 분할하는 과정을 보여준다. (A) DNA의 초기 세그먼트를 보여준다. (B) 시퀀싱에서 출력된 판독치를 보여주고 또한 그것들이 어떻게 정렬되는지 보여준다.그러나 이 정렬의 문제는 이 정렬이 k-1이 아닌 k-2로 겹친다는 것이다(De Bruijn 그래프에서 필요함).(다) 읽기가 더 작은 4-메르로 분할되는 것을 보여준다. (D) 반복된 4-메르를 분리한 다음 그 정렬을 보여준다.이러한 k-mer는 k-1과 중첩되며 De Bruijn 그래프에서 사용할 수 있다는 점에 유의하십시오.

시퀀스 어셈블리에서, K-mer는 De Bruijn 그래프를 구성하는 동안 사용된다.[25][26]De Bruijn 그래프를 생성하려면 길이 L L와) 함께 각 에지에 저장된 k-mer가 다른 에지의 문자열과 L- 을 겹쳐서 정점을 생성해야 한다.차세대 시퀀싱에서 생성된 읽기는 일반적으로 생성되는 읽기 길이가 다르다.예를 들어, Illumina의 시퀀싱 기술 캡쳐 읽기 100-mer.그러나, 염기서열의 문제는 게놈에 존재하는 가능한 모든 100-메르 중 단지 작은 분수만이 실제로 생성된다는 것이다.이는 읽기 오류 때문이지만, 더 중요한 것은 시퀀싱 중에 발생하는 단순한 커버리지 구멍일 뿐이다.문제는 가능한 k-mer의 이러한 작은 분수가 De Bruijn 그래프의 주요 가정을 위반한다는 것이다. 모든 k-mer 판독값은 게놈의 인접한 k-mer를 - 1 만큼 겹쳐야 한다(가능한 k-mer가 모두 존재하지 않을 경우 발생할 수 없음).

이 문제에 대한 해결책은 이러한 k-mer 크기의 판독치를 더 작은 k-mer로 쪼개서 결과적으로 더 작은 k-mer가 게놈에 존재하는 그 작은 크기의 가능한 모든 k-mer를 나타내도록 하는 것이다.[27]게다가, k-mer를 더 작은 크기로 분할하는 것도 다른 초기 읽기 길이의 문제를 완화하는데 도움이 된다.이 예에서 5개의 판독치는 게놈의 가능한 7-메르를 모두 설명하지 못하므로 드 브루옌 그래프를 만들 수 없다.그러나, 그것들이 4-메르로 분할되었을 때, 결과적인 반복은 De Bruijn 그래프를 사용하여 게놈을 재구성하기에 충분하다.

sequence assembly에 직접 사용되는 것을 넘어, k-mer는 조합된 반복된 DNA 서열의 존재를 암시하는 과표현 k-mer를 식별하여 게놈 오조립을 검출하는 데도 사용될 수 있다.[28]또한 k-mer는 메타게노믹스 분야에서 차용한 접근법인 진핵 게놈 조립 중 박테리아 오염을 검출하는 데도 사용된다.[29][30]

k-mer 크기 선택

k-mer 크기의 선택은 시퀀스 어셈블리에 많은 다른 영향을 미친다.이러한 효과는 저크기와 대형 k-mer 사이에 큰 차이가 있다.따라서 효과의 균형을 맞추는 적절한 크기를 선택하기 위해서는 다양한 k-mer 크기에 대한 이해가 달성되어야 한다.크기에 따른 효과는 아래에 요약되어 있다.

낮은 k-mer 크기
  • k-mer 크기가 작을수록 그래프에 저장된 가장자리의 양이 감소하고, 따라서 DNA 시퀀스를 저장하는 데 필요한 공간의 양을 줄이는 데 도움이 된다.
  • 크기가 작으면 모든 k-mer가 중첩될 가능성이 증가하며, 따라서 De Bruijn 그래프를 구성하기 위해 필요한 재분류를 갖는다.[31]
  • 그러나 더 작은 크기의 k-mer를 사용함으로써 그래프에 하나의 k-mer로 이어지는 많은 정점을 가질 위험도 있다.따라서 통과해야 할 정점의 양이 많아 경로의 모호성이 높아져 게놈의 재구성이 더욱 어려워질 것이다.
  • k-mer가 작아질수록 정보가 손실된다.
    • 예: AGTCGTAGGCTG의 가능성은 ACGT보다 낮으며, 따라서 더 많은 양의 정보를 보유한다(자세한 정보는 엔트로피(정보이론) 참조).
  • 소형 k-mer도 작은 미세 위성이나 반복이 발생하는 DNA 내 영역을 해결할 수 없는 문제를 안고 있다.이는 소규모의 k-mer들이 완전히 반복 영역 내에 위치하는 경향이 있기 때문에 실제로 일어난 반복의 양을 판단하기가 어렵기 때문이다.
    • 예) ATGTGTGTGTGTGTGTGTACG의 하위절차의 경우 16보다 작은 k-mer 크기를 선택하면 TG의 반복량이 손실된다.대부분의 k-mer들이 반복된 영역에 앉아 반복의 양을 언급하지 않고 같은 k-mer의 반복으로 그냥 버려질 수도 있기 때문이다.
더 높은 k-mer 크기
  • 더 큰 크기의 k-mer를 갖게 되면 그래프에서 가장자리 수가 늘어나게 되고, 이는 결국 DNA 염기서열을 저장하는 데 필요한 메모리 양이 늘어나게 된다.
  • k-mer의 크기를 늘림으로써 정점의 수 또한 감소할 것이다.이것은 그래프에서 가로지르는 경로가 줄어들기 때문에 게놈의 구성에 도움이 될 것이다.[31]
  • 또한 대형 k-mer는 모든 k-mer에서 바깥쪽 정점을 가지지 않을 위험이 더 높다.이는 더 큰 k-mer가 - 만큼 다른 k-mer와 겹치지 않을 위험을 증가시키기 때문이다 따라서 읽기에서 이음매가 분리될 수 있으며, 따라서 더 많은 수의 작은 콘티그로 이어질 수 있다.
  • k-mer 크기가 클수록 작은 반복 영역 문제를 완화하는 데 도움이 된다.이는 k-mer가 반복 영역과 인접한 DNA 시퀀스의 균형을 포함한다는 사실 때문에(충분히 큰 크기인 경우) 그 특정 영역의 반복 양을 해결하는 데 도움이 될 수 있다.

유전학과 게노믹스

질병과 관련하여, 디뉴클레오티드 편견이 병원성과 관련된 유전적 섬들의 검출에 적용되었다.[11]이전 연구에서도 테트라뉴클레오티드 편견이 원핵생물과[32] 진핵생물의 수평적 유전자 전이를 효과적으로 검출할 수 있다는 사실이 밝혀졌다.[33]

k-mer의 또 다른 적용 분야는 유전체학 기반 분류학이다.예를 들어, GC-콘텐츠는 중간 정도의 성공을 거둔 에르위니아 종을 구별하기 위해 사용되어 왔다.[34]분류 목적을 위해 GC-콘텐츠를 직접 사용하는 것과 유사하게 DNA의 용해 온도인 Tm을 사용하는 것이다.GC 본드는 열적으로 안정적이기 때문에 GC 함량이 높은 시퀀스는 Tm이 더 높게 나타난다.1987년에 박테리아 시스템 접근법의 조정 특별 위원회는 계통생성 종 개념의 일부로서 종 경계를 결정하는 요소로서 ΔTm을 사용할 것을 제안했지만, 이 제안이 과학계 내에서 영향력을 획득한 것으로 보이지는 않는다.[35]

유전학과 유전체학 내의 다른 응용 프로그램에는 다음이 포함된다.

메타게노믹스

k-mer 주파수와 스펙트럼 변동은 분석과[47][48] 빈닝 모두를 위해 메타게노믹스에 많이 사용된다.바이닝에서 과제는 각 유기체(또는 운영 분류학 단위)에 대한 읽기 "빈"으로 시퀀싱 읽기를 분리하는 것이다.테트라(TETRA)는 메타게놈 표본을 채취해 테트라뉴클레오티드(k=4) 주파수를 기반으로 유기체에 주입하는 주목할 만한 도구다.[49]유사하게 메타게놈 바이닝에 k-mer 주파수에 의존하는 다른 도구로는 컴포스빈(k = 6),[50] PCAHIER,[51] 필로피티아(5≤k 6 6),[52][53] 클라크(k 20 20), TACOA(2≤ k ≤ 6) 등이 있다.[54]최근의 개발은 또한 k-mer를 이용한 메타게놈 바이닝에도 딥러닝을 적용했다.[55]

메타게노믹스 내의 다른 애플리케이션은 다음과 같다.

  • 원시 읽기에서[56] 읽기 프레임 복구
  • 메타게놈 표본에서의[57] 종의 풍부성 추정
  • 샘플에[58][59] 존재하는 종에 대한 결정
  • 검체에서[60] 질병에 대한 바이오마커 식별

생명공학

DNA 시퀀스에서 k-mer 주파수를 수정하는 것은 변환 효율을 제어하기 위해 생명공학 용도에 광범위하게 사용되어 왔다.구체적으로는 단백질 생산률을 상향 조절하거나 하향 조절하는 데 모두 사용되어 왔다.

단백질 생산 증가와 관련하여, 불리한 디뉴클레오티드 주파수를 줄이는 것이 더 높은 단백질 합성의 비율을 산출한다.[61]또한, 코돈 사용 편견은 단백질 표현률이 더 높은 동의어 시퀀스를 만들기 위해 수정되었다.[2][3]마찬가지로 디누슬롯타이드와 코돈 최적화의 조합인 코돈 쌍 최적화는 표현력을 높이는 데도 성공적으로 사용되어 왔다.[62]

변환 효율 저감을 위해 k-mer를 가장 많이 응용한 것은 백신을 만들기 위해 바이러스를 감쇠시키는 codon-pair 조작이다.연구자들은 뎅기열을 일으키는 바이러스인 뎅기 바이러스를 재코딩할 수 있었는데, 이는 코돈-페어 편향이 야생형보다 포유류 코돈-사용 선호도와 더 다를 수 있다.[63]동일한 아미노산 염기서열을 포함하고 있음에도 불구하고, 재코딩된 바이러스는 강한 면역 반응을 이끌어내면서 현저하게 약화된 병원체를 보여주었다.이 접근법은 또한 인플루엔자 백신뿐만[64] 아니라 마렉의 질병 헤르페스바이러스(MDV) 백신을 만드는데 효과적으로 사용되어 왔다.[65]특히 MDV를 감쇠시키기 위해 사용된 코돈-페어 편향 조작은 바이러스의 유전성을 효과적으로 감소시키지 못하여 이 접근방식의 생명공학 적용의 잠재적 약점을 부각시켰다.현재까지 사용이 승인된 코돈페어 최적화 백신은 없다.

나중에 나온 두 기사는 코돈-페어 탈최적화의 기초가 되는 실제 메커니즘을 설명하는데 도움이 된다: 코돈-페어 편향은 디뉴클레오티드 편향의 결과물이다.[66][67]바이러스와 바이러스의 숙주를 연구함으로써, 두 저자는 바이러스의 감쇄를 초래하는 분자 메커니즘이 번역에 적합하지 않은 디뉴클레오티드의 증가라는 결론을 내릴 수 있었다.

GC 함량은 DNA 용해 지점에 대한 영향 때문에 또 다른 중요한 생명공학 도구인 PCR의 어닐링 온도를 예측하는 데 사용된다.

실행

가성음

읽기 가능한 k-mer를 결정하는 것은 단순히 문자열 길이를 하나씩 순환하고 길이 의 각 하위 문자열을 꺼내면 된다이를 달성하기 위한 유사코드는 다음과 같다.

procedure k-mers(string seq, integer k) is     L ← length(seq)     arr ← new array of L − k + 1 empty strings      // iterate over the number of k-mers in seq, // storing the nth k-mer in the output array for n ← 0 to L − k + 1 exclusive do         arr[n] ← subsequence of seq from letter n inclusive to letter n + k exclusive      return arr

생물정보학 파이프라인에서

k의 값에 대해서는 k-mer의 수가 기하급수적으로 증가하기 때문에, k의 큰 값(보통 >10)에 k-mer를 세는 것은 계산적으로 어려운 작업이다.위의 가성 코드와 같은 간단한 구현은 k의 작은 값에는 효과가 있지만, 높은 처리량 애플리케이션이나 k가 클 때는 적응할 필요가 있다.이 문제를 해결하기 위해 다음과 같은 다양한 도구가 개발되었다.

참고 항목

참조

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