노화의 유전학

Genetics of aging
유전자에 영향을 미치는 많은 수명은 DNA 손상이나 DNA 수리의 속도에 영향을 미친다.

노화의 유전자는 일반적으로 노화 질병이 가속화되어 수명이 단축되는 것이 아니라 유전적 변이와 관련된 수명 연장과 관련이 있다.

동물에서 장수를 증가시키는 것으로 발견된 첫 번째 돌연변이는 선충의 1세 유전자였다. 마이클 클라스는 돌연변이에 의해 선충의 수명이 바뀔 수 있다는 것을 발견했지만, 클라스는 그 영향이 식량 소비 감소(칼로리 제한) 때문이라고 믿었다.[1] 이후 토마스 존슨은 최대 65%의 수명 연장이 칼로리 제한에 의한 것이 아니라 돌연변이 그 자체 때문이라는 것을 보여주었고, 노화를 조절하는 다른 유전자가 발견될 것이라는 기대에서 이 유전자를 age-1로 명명했다.[2] age-1 유전자는 클래스 I 인산염리노시톨 3-키나아제(PI3K)의 촉매 서브유닛을 인코딩한다.

다우어 애벌레 형성에 필수적인 두 가지 유전자 중 하나인 존슨 발견 daf-2가 발견된 지 10년이 지난 후 신시아 케니언에 의해 선충 수명을 두 배로 늘린 것으로 나타났다.[3][4] 케니언은 25°C(298K; 77°F) 이상의 다우어를 형성하는 daf-2 돌연변이가 20°C(293K; 68°F) 미만의 다우어 상태를 우회하여 수명을 두 배로 늘린다는 것을 보여주었다.[4] 케니언의 연구 이전에는 일반적으로 생식능력의 손실에 따른 비용만으로 수명을 늘릴 수 있다고 믿었지만, 케니언의 네마토드는 일반적으로 연장된 젊음은 물론 젊은 생식능력도 유지했다. 이후 C. 엘레곤에 대한 유전자 변형(PI3K-null 돌연변이)은 최대 수명을 10배 연장하는 것으로 나타났다.[5][6]

다른 종의 유전적 변형은 C.선충의 수명을 연장하는 것만큼 큰 성과를 거두지 못했다. 드로소필라 멜라노가스터 수명은 두 배로 늘어났다.[7] 생쥐의 유전자 돌연변이는 최대 수명을 정상 수명의 1.5배, 칼로리 제한과 결합하면 정상 수명의 최대 1.7배까지 늘릴 수 있다.[8]

효모에서 NAD+의존 히스톤 디아세틸라제 Siri2는 효모 교미 로키, 말단소립자 및 리보솜 DNA(rDNA)의 세 가지 로키에서 유전적 정화를 위해 필요하다. 일부 효모종에서, 복제 노화는 부분적으로 rDNA 반복들 사이의 동질 재결합에 의해 야기될 수 있다; rDNA의 제거는 세포외 rDNA 원(ERC)의 형성을 초래한다. 이러한 ERC는 세포분열 중에 모세포에 복제되어 우선적으로 분리되며, 필수적인 핵인자를 적정화(경쟁)함으로써 세포 노화를 초래하는 것으로 생각된다. ERC는 효모의 다른 종(또는 같은 효모종의 모든 변종도)에서 관찰되지 않았으며(복제 노화를 나타내기도 한다), ERC는 인간과 같은 상위 유기체에서 노화에 기여하지 않는다고 믿어지지 않는다(이효모와 유사한 방식으로 포유류에 축적되는 것을 보여주지 않았다). 세포외 원형 DNA(eccDNA)는 벌레, 파리, 인간에게서 발견되었다. 노화에 있어서 eccDNA의 기원과 역할은 알려져 있지 않다.

원형 DNA와 상위 유기체의 노화 사이의 연관성이 없음에도 불구하고 Sir2의 추가 사본은 벌레와 파리 모두의 수명을 연장시킬 수 있다(그러나 파리에서는 이 발견이 다른 조사자에 의해 복제되지 않았으며, Sir2 resveratrol의 활성제는 두 종 모두에서 수명을 재현적으로 증가시키지 않는다).[9] 상위 유기체에서 Sir2 호몰로그램이 수명에 어떤 역할을 하는지는 불분명하지만, 인간 SIRT1 단백질이 p53, Ku70, 그리고 포크헤드 전사 인자에 대한 탈산성을 입증했다. 또한 SIRT1은 CBP/p300과 같은 아세틸레이트를 조절할 수 있으며, 특정 히스톤 잔류물의 아세틸레이트를 분해하는 것으로 나타났다.

또한 RAS1과 RAS2는 효모의 노화에 영향을 미치고 인간의 호몰로로그를 가지고 있다. RAS2 과다압박은 효모에서 수명을 연장하는 것으로 나타났다.

다른 유전자들은 산화 스트레스에 대한 내성을 높여 효모의 노화를 조절한다. 미토콘드리아 활성산소의 영향으로부터 보호하는 단백질인 과산화 디퓨타제는 과다압축 시 정지 단계에서 효모의 수명을 연장할 수 있다.

상위 유기체에서 노화는 부분적으로 인슐린/IGF-1 경로를 통해 조절될 가능성이 있다. 웜, 파리, 생쥐의 성장 호르몬/IGF1 축에서 인슐린과 같은 신호에 영향을 미치는 돌연변이는 수명을 연장하는 것과 관련이 있다. 효모에서 Sir2 활동은 니코틴아미다아제 PNC1. PNC1은 칼로리 제한, 열 쇼크, 삼투성 쇼크 같은 스트레스 조건에서 전사적으로 상향 조절된다. 니코틴아미드를 니아신(niacin)으로 변환하여 니코틴아미드를 제거하여 Sir2의 활동을 억제한다. 사람에게서 발견되는 니코틴아미다아제는 PBEF라고 알려진 유사한 기능을 할 수 있으며, 비스파틴으로 알려진 분비된 형태의 PBEF는 혈청 인슐린 수치를 조절하는 데 도움을 줄 수 있다. 그러나 인간과 모형 유기체 사이에는 생물학적으로 분명한 차이가 있기 때문에 이러한 메커니즘이 인간에게도 존재하는지 여부는 알려져 있지 않다.

sir2 활동량은 칼로리 제한 하에서 증가하는 것으로 나타났다. 세포 내에 이용 가능한 포도당이 부족하기 때문에 NAD+를 더 많이 사용할 수 있고 Sir2를 활성화할 수 있다. 레스베라트롤은 붉은 포도 껍질에서 발견된 스틸베라트롤로 효모, 벌레, 파리 등의 수명을 연장하는 것으로 보고됐다(파리와 벌레의 수명은 독립된 조사관에[9] 의해 재생산 불가능한 것으로 밝혀졌다). 칼로리 제한이 실제로 2시경에 의존한다는 것을 받아들인다면, 그것은 2시경을 활성화하고 따라서 칼로리 제한의 효과를 모방하는 것으로 나타났다.

노화 관련 유전자의 GenAge 데이터베이스에 따르면, 모델 유기체에는 1800개가 넘는 유전자가 있다: 토양 회충에 838개, 제빵사의 효모에 883개, 과일파리에 170개, 쥐에 126개.[10]

다음은 모델 유기체 연구를 통해 장수와 연결된 유전자의 목록이다.

포도스포라 사카로미세스 새너하브염 드로소필라 뮤스
그리세아 LAG1 daf-2 sod1 프로펠러-1
LAC1 나이-1/daf-23 cat1 p66shc(독립적으로 확인되지 않음)
피트-1 그르
RAS1 daf-18 mth mclk1
RAS2 akt-1/akt-2
PHB1 daf-16
PHB2 daf-12
CDC7 ctl-1
버드1 구-1
RTG2 spe-26
RPD3 clk-1
HDA1 mev-1
SIR2
aak-2
SIR4-42
UTH4
YGL023
SGS1
RAD52
FOB1
"건강, 부모의 수명, 장수는 유전적으로 상관관계가 높다"[11]

2020년 7월 과학자들은 전반적으로 알려진 수명을 가진 1.75m 인구에 대한 공개 생물학적 데이터를 사용하여 건강, 수명 및 수명에 본질적으로 영향을 미치는 것으로 보이는 10개의 게놈 위치(이 중 절반은 이전에 게놈 전체적 유의성으로 보고되지 않았으며 대부분 심혈관 질환과 관련이 있음)를 식별하고 h를 식별한다.그 분야 내 추가 연구의 유망한 후보로서의 신진대사 그들의 연구는 혈액 속의 높은 철분 수치가 감소할 가능성이 있고, 철분 대사 작용에 관련된 유전자가 인간의 건강한 수명을 증가시킬 가능성이 있다는 것을 시사한다.[12][11]

네드 샤플리스와 협력자들은 p16-표현과 수명 사이의 첫 번째 생체내 연결고리를 시연했다.[13] 그들은 수명을 연장하는 돌연변이를 가진 생쥐의 일부 조직과 식품 제한에 의해 수명이 연장된 생쥐의 일부 조직에서 p16 발현이 줄어든 것을 발견했다. 얀 반 더슨과 다렌 베이커는 민의 로체스터에 있는 마요 클리닉에서 안드레 테르지치와 협력하여 BubR1 프로제로이드 생쥐에 노년 세포가 축적되는 것을 방지함으로써 세포 노화와 세포 노화 사이의 인과 관계에 대한 최초의 생체내 증거를 제공했다.[14] 노년기 세포가 없을 때, 쥐의 조직은 노화 관련 장애에 대한 일반적인 부담에서 큰 향상을 보였다. 그들은 백내장에 걸리지 않았고, 나이와 함께 근육의 일반적인 낭비를 피했다. 그들은 보통 나이가 들면서 얇아지고 사람들에게 주름살을 일으키는 피부의 지방층을 유지했다. 마요 클리닉과 그로닝겐 대학의 협력자 팀과 협력하여 얀 판 뒤르센이 주도한 두 번째 연구는 세포 노화가 프로제로이드 생쥐에서 노쇠한 세포를 제거하여 약물을 유발하는 자살 유전자를 도입하고 나서 생쥐를 치료함으로써 노화의 징후를 일으킨다는 최초의 직접 생체내 증거를 제공했다.e 전신 p16 감소와는 반대로 노년 세포를 선택적으로 죽이는 약물.[15] 제임스 커클랜드가 스크립스 및 다른 그룹과 협력하여 주도한 또 다른 메이요 연구는 노인성 세포를 대상으로 하는 약물인 노년기 세포가 늙은 생쥐의 심장 기능을 향상시키고 혈관 반응성을 개선하며 생쥐의 방사선에 의한 보행 장애를 완화하고 프로지의 연약성, 신경 장애, 골다공증 등을 입증했다.바퀴벌레의 쥐 노화성 약물의 발견은 가설 중심의 접근법에 근거한 것으로, 조사자들은 노화성 세포가 세포 사멸에 내성이 있다는 관찰을 활용하여 이들 세포에서 친생존 경로가 상향 조정되고 있음을 밝혀냈다. 그들은 이러한 생존 경로가 Bcl-2-, AKT-, p21- 및 티로신 키나제 관련 경로를 포함하여 RNA 간섭 접근법을 사용하는 노년기 세포의 "아킬레스 힐"임을 입증했다. 그리고 나서 그들은 식별된 경로를 목표로 하는 것으로 알려진 약물을 사용했고, 이 약들이 배양액의 세포사멸에 의해 노년 세포를 죽이고 체내 여러 조직에서 노년 세포부담을 감소시키는 것을 보여주었다. 중요한 것은, 이러한 약들은 한 번 복용한 후에 장기적 효과를 보였는데, 이는 약물의 지속적인 존재를 요구하는 일시적인 효과보다는 노년기 세포의 제거와 일치한다는 점이다. 이것은 노년기 세포들을 치우는 것이 만성적으로 나이가 든 쥐들의 기능을 향상시킨다는 것을 보여주는 첫 번째 연구였다.[16]

참고 항목

참조

  1. ^ Klass MR (1983). "A method for the isolation of longevity mutants in the nematode Caenorhabditis elegans and initial results". Mechanisms of Ageing and Development. 22 (3–4): 279–286. doi:10.1016/0047-6374(83)90082-9. PMID 6632998. S2CID 6870538.
  2. ^ Friedman DB, Johnson TE (1988). "A mutation in the age-1 gene in Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite fertility" (PDF). Genetics. 118 (1): 75–86. doi:10.1093/genetics/118.1.75. PMC 1203268. PMID 8608934.
  3. ^ Gottlieb S, Ruvkun G (1994). "daf-2, daf-16 and daf-23: genetically interacting genes controlling Dauer formation in Caenorhabditis elegans". Genetics. 137 (1): 107–120. doi:10.1093/genetics/137.1.107. PMC 1205929. PMID 8056303.
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  5. ^ Ayyadevara S, Alla R, Thaden JJ, Shmookler Reis RJ (2008). "Remarkable longevity and stress resistance of nematode PI3K-null mutants". Aging Cell. 7 (1): 13–22. doi:10.1111/j.1474-9726.2007.00348.x. PMID 17996009. S2CID 2470599.
  6. ^ Shmookler Reis RJ, Bharill P, Tazearslan C, Ayyadevara S (2009). "Extreme-longevity mutations orchestrate silencing of multiple signaling pathways". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1790 (10): 1075–1083. doi:10.1016/j.bbagen.2009.05.011. PMC 2885961. PMID 19465083.
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외부 링크