Disabled-1 (Dab1) 유전자는 릴린 신호의 핵심 조절기를 인코딩한다. 릴린은 발달하는 뇌의 뉴런, 특히 카잘-레지우스 세포에 의해 분비되는 큰 당단백질이다. DAB1은 개발 중인 뇌에서 그리고 성인 신경생식 동안 세포 위치를 제어하는 신호 경로에서 렐의 다운스트림 기능을 한다. 릴린 초저밀도 리포단백수용체(VLDLR)와 아포E 수용체 타입 2(ApoER2)의 세포내 부분에 도킹하여 릴린을 피질 뉴런에 결합시킨 후 티로신-인산염화된다. 생쥐에서 Dab1과 릴린의 돌연변이는 동일한 표현형을 생성한다. 인간에서 릴린 돌연변이는 뇌 기형 및 정신지체와 관련이 있다. 생쥐에서 Dab1 돌연변이는 스크램블러 생쥐 표현형을 낳는다.
5.5kb의 코딩 영역에 대한 게놈 길이가 1.1Mbp인 DAB1은 인간 돌연변이의 식별을 방해하는 게놈 복잡성의 보기 드문 예를 제공한다.
피질 뉴런은 뇌의 깊은 곳에 있는 특화된 증식 부위에서 형성되며 이전에 형성된 뉴런을 지나 그들의 적절한 층에 도달하기 위해 이동한다. 대뇌피질 내 여러 신경 유형의 층 구성은 정상적인 인지 기능을 위해 필요하다. 생쥐 'reeler' 돌연변이는 비정상적인 피질 뉴런 이동 패턴뿐만 아니라 다른 뇌 부위에서 소뇌 발달과 뉴런 위치에서의 추가적인 결함을 유발한다. 릴러 유전자 제품인 릴린(RELN; 600514)은 개척자 뉴런이 분비하는 세포외 단백질이다. 생쥐 '스크램블러'와 '요타리' 열성 돌연변이는 릴러와 동일한 표현형을 나타낸다. 웨어 외 연구진(1997)은 스크램블러 표현형이 드로소필라 유전자 '장애'(dab)와 관련된 마우스 유전자인 Dab1의 돌연변이에 의해 발생한다고 판단했다.[4] Disabled-1(Dab1)은 릴린 신호의 세포내 전도에 필수적인 어댑터 단백질로 척추동물의 뇌 발달 중 포스트미토틱 뉴런의 이동과 분화를 조절한다. Dab1 기능은 Src 계열 키나제, 특히 Fyn에 의한 티로신 인산화에 의존한다.[5] dab은 비수용체 tyrosine kinases를 결합하고 파리의 뉴런 발달에 관여하는 인광단백질을 암호화한다. 쉘든 외 연구진(1997)은 요타리 표현형도 Dab1 유전자의 돌연변이에 기인한다는 것을 발견했다.[6] 그들은 배아일-13.5 생쥐 뇌조직에 대한 현장 교배작용을 이용하여 Dab1이 릴린에 노출된 뉴런 개체군에서 표현된다는 것을 증명했다. 저자들은 릴린과 Dab1이 발달하는 뇌에서 세포 위치를 조절하는 신호 분자의 역할을 한다고 결론지었다. 하웰 외 연구진(1997)은 Dab1 유전자의 표적 교란이 대뇌피질, 해마, 소뇌의 신경 계층화를 교란시켜 릴러와 같은 표현형을 유발한다는 것을 보여주었다.[7]
대뇌피질과 소뇌에 뉴런을 레이어링하려면 RELN과 DAB1이 필요하다. 트롬스도르프 외 연구진(1999)은 생쥐에 대한 표적 교란 실험을 통해 2개의 세포 표면 수용체, 매우 저밀도 지단백질 수용체(VLDLR; 192977)와 아폴리포프로테인 E 수용체-2(ApoER2; 602600)도 또한 필요하다는 것을 보여주었다.[8] 두 수용체 모두 Dab1을 세포질 꼬리에 묶었으며, 렐른을 표현하는 층에 인접한 피질층과 소뇌층으로 표현되었다. Dab1 표현은 Vldlr과 Apoer2 유전자가 모두 결핍된 녹아웃 생쥐에서 규제되었다. 피질 층의 역전, 소뇌 엽의 부재, 그리고 이들 동물에서의 푸르킨제 세포의 이동은 렌이나 다브1이 부족한 생쥐의 표현형을 정밀하게 모방했다. 이러한 연구 결과는 LDL 수용체 유전자 계열에 대한 새로운 신호 기능을 확립했으며, VLDLR과 APOER2가 세포외 RELN 신호를 DAB1에 의해 개시된 세포내 신호 프로세스에 전송하는 데 참여할 것을 제안했다.
릴러 마우스에서 (이동 후 잘못 배치된) 텔렌지뇌 뉴런은 와일드타입에 비해 약 10배 더 많은 DAB1을 표현한다. 이와 같이 사실상 수용체 역할을 하는 단백질의 발현이 증가하게 되는 것은 수용체에 대한 특정 신호가 누락되었을 때 발생할 것으로 예상된다.[9]
유전자 변형 및 인간 내 관련 표현형
코넬 대학의 스콧 윌리엄슨 박사의 연구에서, DAB1 유전자의 새로운 버전은 중국 조상의 유전자들 사이에서 보편적인 것으로 밝혀졌지만, 다른 세계 인구들 사이에서는 발견되지 않았다.[10][11] 인지 기능과 연관된 뇌의 영역의 세포 조직과 관련이 있는 것으로서, 중국인의 DAB1 돌연변이는 다른 세계 인구 집단에서 발견되는 다른 뇌 유전자 적응에 동등한 적응을 이루기 위한 평행한 유전적 진화 경로일 수 있지만(ASPM 유전자 변종 등)라고 추측된다. 중국어가 [11][unreliable source?]아닌
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