베타세포

Beta cell
베타세포
세부 사항
위치췌도
기능.인슐린 분비
식별자
라틴어내분비세포 B; 인슐린 세포
THH3.04.02.0.00026
FMA85704
미세해부학적 용어
면역염색에 의한 인간의 췌장섬.세포의 핵은 파란색(DAPI)으로 표시됩니다.베타세포는 녹색(인슐린), 델타세포는 흰색(소마토스타틴)으로 표시됩니다.

베타 세포(β-cell)는 인슐린과 아밀린의 생산과 방출을 담당하는 췌장 섬 랑게르한스에 위치한 특화된 내분비 세포입니다.[1]인간의 작은 섬에 있는 세포의 ~50-70%를 구성하는 베타 세포는 혈당 수치를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.[2]베타세포의 문제는 당뇨병과 같은 장애로 이어질 수 있습니다.[3]

기능.

베타세포의 기능은 주로 호르몬, 특히 인슐린과 아밀린의 합성과 분비에 중점을 두고 있습니다.두 호르몬은 다른 메커니즘에 의해 혈당 수치를 좁고 건강한 범위 내로 유지하도록 작용합니다.[4]인슐린은 세포가 포도당을 흡수하는 것을 촉진시켜 에너지로 사용하거나 미래의 사용을[5] 위해 저장하도록 합니다. 아밀린은 식사 후 포도당이 혈류로 들어오는 속도를 조절하는 것을 돕고, 위 배출을[6] 억제함으로써 영양소 흡수를 늦춥니다.

인슐린 합성

베타세포는 포유류에서 인슐린 합성의 유일한 부위입니다.[7]포도당이 인슐린 분비를 자극함에 따라 번역 조절과 유전자 전사 강화를 통해 프로인슐린 생합성을 동시에 증가시킵니다.[4][8]

인슐린 유전자는 먼저 mRNA로 전사되고 프리프로인슐린으로 번역됩니다.[4]번역 후, 프리프로인슐린 전구체는 거친 소포체(RER)로의 전위를 허용하는 N-말단 신호 펩타이드를 포함합니다.[9]신호 펩타이드는 RER 내부에서 분해되어 프로인슐린을 형성합니다.[9]그러면 프로인슐린의 접힘은 세 개의 이황화 결합을 형성합니다.[9]단백질 접힘 후 프로인슐린은 골지 장치로 운반되어 프로인슐린이 절단된 미성숙 인슐린 과립으로 들어가 인슐린과 C-펩티드를 형성합니다.[9]성숙 후에, 이 분비 소포들은 칼슘이 과립 성분의 엑소사이토시스를 유발할 때까지 인슐린, C-펩타이드, 그리고 아밀린을 보유합니다.[4]

인슐린은 번역 처리를 통해 110 아미노산 전구체로 암호화되지만 51 아미노산 단백질로 분비됩니다.[9]

인슐린 분비

A diagram of the Consensus Model of glucose-stimulated insulin secretion
포도당-자극 인슐린 분비의 유발 경로

베타 세포에서 인슐린 분비는 주로 혈액에 존재하는 포도당에 의해 촉진됩니다.[4]식사 후와 같이 순환 포도당 수치가 상승하면 인슐린이 용량 의존적으로 분비됩니다.[4]이 방출 시스템은 일반적으로 포도당 자극 인슐린 분비(GSIS)라고 불립니다.[10]GSIS의 유발 경로에는 GLUT2 의존적 포도당 흡수, 포도당 대사, KATP 채널 폐쇄 및 인슐린 과립 융합 및 세포외증을 유발하는 전압 게이트 칼슘 채널의 개방의 네 가지 주요 부분이 있습니다.[11][12]

전압 개폐 칼슘 채널과 ATP에 민감한 칼륨 이온 채널은 베타 세포의 플라즈마 막에 내장되어 있습니다.[12][13]이러한 ATP에 민감한 칼륨 이온 채널은 정상적으로 열려 있고 칼슘 이온 채널은 정상적으로 닫혀 있습니다.[4]칼륨 이온은 세포 밖으로 확산되어 농도 기울기를 낮추어 세포 내부를 외부에 대해 더 부정적으로 만듭니다(칼륨 이온이 양전하를 운반하기 때문에).[4]안정적으로, 이것은 -70mV의 세포 표면 막에 걸쳐 잠재적인 차이를 만듭니다.[14]

세포 외부의 포도당 농도가 높을 때, 포도당 분자는 GLUT2 전달체를 통해 농도 구배를 낮추면서 확산 촉진에 의해 세포 내로 이동합니다.[15]베타세포는 글루코키나아제를 사용하여 해당과정의 첫 단계를 촉매하기 때문에, 대사는 생리적인 혈당 수치 이상에서만 일어납니다.[4]포도당의 대사는 ATP를 생성하여 ATP 대 ADP 비율을 증가시킵니다.[16]

이 비율이 증가하면 ATP에 민감한 칼륨 이온 채널이 닫힙니다.[13]이것은 칼륨 이온이 더 이상 세포 밖으로 확산될 수 없다는 것을 의미합니다.[17]결과적으로 막 사이의 전위차는 (칼륨 이온이 세포 내부에 축적됨에 따라) 더 양성이 됩니다.[14]전위차의 이 변화는 전압 개폐 칼슘 통로를 열어 세포 외부의 칼슘 이온이 농도 구배를 따라 확산되도록 합니다.[14]칼슘 이온이 세포 안으로 들어가면 인슐린을 포함한 소포가 세포 표면막으로 이동하고 융합하여 간문맥으로 외세포화에 의해 인슐린을 방출합니다.[18][19]

유발 경로 외에도, 증폭 경로는 세포 내 칼슘 수준의 추가적인 증가 없이 인슐린 분비를 증가시킬 수 있습니다.증폭 경로는 다양한 세포 내 신호 경로와 함께 포도당 대사의 부산물에 의해 조절됩니다.[11]

기타 호르몬 분비

  • 인슐린과 동일한 양으로 혈류로 분비되는 C-펩타이드.C-펩타이드는 신경병증 및 기타 당뇨병 혈관 악화와 관련된 증상을 예방하는 데 도움을 줍니다.[20]의사는 실행 가능한 베타 세포 덩어리에 대한 추정치를 얻기 위해 C-펩타이드의 수준을 측정할 것입니다.[21]
  • 섬 아밀로이드 폴리펩타이드(IAPP)[22]라고도 알려진 아밀린.아밀린의 기능은 혈류로 들어오는 포도당의 속도를 늦추는 것입니다.아밀린은 인슐린이 장기적인 음식 섭취를 조절하고 아밀린이 단기적인 음식 섭취를 조절하는 인슐린의 상승적인 파트너로 묘사될 수 있습니다.

임상적 의의

베타세포는 적절한 기능이 포도당 조절에 필수적이기 때문에 중요한 임상적 관련성을 가지며, 기능장애는 당뇨병 및 그와 관련된 합병증의[23] 발생과 진행에 중요한 요소입니다.베타세포의 임상적 중요성은 다음과 같습니다.

제1형 당뇨병

인슐린 의존성 당뇨병으로도 알려진 제1형 당뇨병은 체내에서 인슐린을 생산하는 베타 세포의 자가 면역 매개 파괴에 의해 발생하는 것으로 추정됩니다.[9]베타세포 파괴 과정은 절연염이 항원 제시 세포(APCs)를 활성화시키는 것으로 시작됩니다.그런 다음 APC는 CD4+ 도우미-T 세포와 케모카인/사이토카인 방출의 활성화를 유발합니다.그리고 나서, 사이토카인은 베타 세포 파괴를 일으키는 CD8+ 세포독성-T 세포를 활성화시킵니다.[24]이러한 세포들의 파괴는 신체의 포도당 수준에 반응하는 신체의 능력을 감소시키고, 따라서 혈류에서 포도당과 글루카곤 수준을 적절하게 조절하는 것을 거의 불가능하게 만듭니다.[25]신체는 베타세포의 70-80%를 파괴하고, 기능하는 세포의 20-30%만을 남깁니다.[2][26]이로 인해 환자가 고혈당을 경험할 수 있으며, 이로 인해 단기 및 장기적으로 다른 부정적인 상황이 발생할 수 있습니다.[27]당뇨병의 증상은 정기적인 인슐린 투여와 적절한 식단 유지와 같은 방법으로 잠재적으로 조절될 수 있습니다.[27]그러나 이러한 방법은 일상적으로 지속적으로 수행하기에 지루하고 번거로울 수 있습니다.[27]

제2형 당뇨병

비인슐린 의존성 당뇨병 및 만성 고혈당증으로도 알려진 제2형 당뇨병은 주로 유전 및 대사 증후군의 발생에 의해 발생합니다.[2][9]베타세포는 여전히 인슐린을 분비할 수 있지만 몸은 저항성을 가지고 있고 인슐린에 대한 반응은 떨어졌습니다.[4]혈액 속을 순환하는 인슐린에 대한 반응 능력을 상실하는 간, 지방, 근육세포 표면의 특이 수용체가 감소하기 때문으로 추정됩니다.[28][29]증가하는 인슐린 저항성을 극복하기 위해 충분한 인슐린을 분비하기 위한 노력의 일환으로, 베타 세포는 그들의 기능, 크기 그리고 숫자를 증가시킵니다.[4]인슐린 분비가 증가하면 고인슐린혈증이 발생하지만 인슐린 신호전달의 효능이 떨어져 혈당 수치가 정상 범위를 유지합니다.[4]그러나 베타 세포는 과도한 자극으로 인해 과로하고 탈진되어 기능이 50% 감소하고 베타 세포 부피가 40% 감소할 수 있습니다.[9]이때 혈당 수치를 정상 범위로 유지하기에는 충분한 인슐린이 생성되지 않고 분비되어 명백한 제2형 당뇨병을 유발할 수 있습니다.[9]

인슐린종

인슐린종은 베타세포의 신생물에서 유래한 희귀한 종양입니다.인슐린종은 일반적으로 양성이지만, 저혈당의 재발 및 장기적인 공격으로 인해 의학적으로 중요하고 심지어 생명을 위협할 수도 있습니다.[30]

약물

당뇨병을 퇴치하기 위한 많은 약들은 베타세포의 기능을 바꾸는 것을 목표로 하고 있습니다.

  • 술포닐우레아는 ATP에 민감한 칼륨 통로를 폐쇄함으로써 인슐린 분비를 일으키는 인슐린 분비물입니다.[31][32]이러한 약물들은 저혈당을 유발하고 과도한 자극으로 인해 베타세포의 기능부전을 초래할 수 있다고 알려져 있습니다.[2]술포닐우레아의 2세대 버전은 연기가 더 짧고 저혈당을 일으킬 가능성이 적습니다.[32]
  • GLP-1 수용체 작용제는 신체의 내인성 인크레틴 시스템의 활성화를 시뮬레이션함으로써 인슐린 분비를 자극합니다.[32]인크레틴 시스템은 인슐린 분비 증폭 경로로 작용합니다.[32]
  • DPP-4 억제제는 식후 인크레틴 호르몬 농도를 증가시키는 DPP-4 활성을 차단하여 인슐린 분비를 증가시킵니다.[32]

조사.

실험기법

전 세계의 많은 연구자들이 당뇨병과 베타 세포 부전의 발병 과정을 조사하고 있습니다.베타세포 기능을 연구하는 데 사용되는 도구들은 기술과 함께 빠르게 확장되고 있습니다.

예를 들어, 전사체학은 연구자들이 당뇨병과 연관된 유전자를 찾기 위해 베타 세포의 유전자 전사를 종합적으로 분석할 수 있게 해주었습니다.[2]세포 기능을 분석하는 더 일반적인 메커니즘은 칼슘 영상입니다.형광 염료는 칼슘과 결합하고 인슐린 방출과 직접적인 관련이 있는 칼슘 활성의 체외 영상을 가능하게 합니다.[2][33]베타세포 연구에 사용되는 마지막 도구는 생체 내 실험입니다.당뇨병은 베타 세포에 특히 독성이 있는 [35]스트렙토조토신이나[34] 알록산에 의해 연구 목적으로 생체 내에서 실험적으로 유도될 수 있습니다.제2형 당뇨병 모델인 ob/ob 및 db/db 마우스와 제1형 당뇨병 모델인 비비만 당뇨병 마우스(non-obese diabetic mouse, NOD)를 포함한 당뇨병의 마우스 및 랫드 모델도 존재합니다.[36]

제1형 당뇨병

연구에 의하면 베타세포는 인간의 췌장 전구세포와 구별될 수 있다고 합니다.[37]그러나 이러한 분화된 베타 세포는 베타 세포가 필요한 기능을 수행하기 위해 필요한 구조와 표지가 많이 부족한 경우가 많습니다.[37]전구세포와 분화된 베타세포에서 발생하는 이상반응의 예로는 포도당 농도가 높은 환경에서 반응하지 못하는 경우, 필요한 베타세포 마커를 생성하지 못하는 경우, 인슐린과 함께 글루카곤이 비정상적으로 발현되는 경우 등이 있습니다.[37]

베타세포를 생산하는 기능성 인슐린을 성공적으로 재창조하기 위해 초기 줄기세포 발달에서 세포 신호 경로를 조작하는 것이 실행 가능한 베타세포로 분화하는 줄기세포로 이어질 것이라는 연구 결과가 나왔습니다.[37][38]BMP4 경로와 키나아제 C라는 두 가지 주요 신호 경로가 줄기세포를 베타세포로 분화하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다.[38]이 두 경로의 표적 조작은 줄기세포로부터 베타세포 분화를 유도하는 것이 가능함을 보여주었습니다.[38]이러한 인공 베타 세포의 변형은 복제가 아직 완벽하게 재현되지는 않았지만 자연 베타 세포의 기능을 복제하는 데 더 큰 성공을 보여주었습니다.[38]

연구에 따르면 일부 동물 모델에서 생체 내에서 베타 세포를 재생하는 것이 가능합니다.[39]쥐를 대상으로 한 연구는 베타세포가 쥐 대상에서 베타세포를 의도적으로 파괴하는 것과 같은 일종의 스트레스 테스트를 거친 후 또는 자가 면역 반응이 끝나면 베타세포가 종종 원래 수량대로 재생될 수 있다는 것을 보여주었습니다.[37]이러한 연구들이 쥐에게 결정적인 결과를 가지고 있지만, 인간 실험 대상의 베타 세포는 이와 같은 수준의 다용도성을 가지고 있지 않을 수 있습니다.제1형 당뇨병의 급성 발병에 따른 베타 세포의 조사는 새로 합성된 베타 세포의 증식이 거의 또는 전혀 나타나지 않았으며, 이는 인간의 베타 세포가 쥐의 베타 세포만큼 다재다능하지 않을 수도 있음을 시사합니다.그러나 여기서 실제로 만들 수 있는 비교는 없습니다. 왜냐하면 건강한 (비 diabetic) 쥐가 베타세포를 의도적으로 파괴한 후 베타세포가 증식할 수 있다는 것을 증명하기 위해 사용된 반면, 질병에 걸린 (제1형 당뇨병) 인간은 베타세포 재생에 반대하는 증거로 사용하려고 시도된 연구에서 사용되었기 때문입니다.

베타세포 재생 분야에서 많은 작업이 필요한 것으로 보입니다.[38]재조합 DNA를 이용해 인슐린을 만드는 것을 발견한 것처럼, 베타세포로 분화할 줄기세포를 인공적으로 만드는 능력은 제1형 당뇨병 환자들에게 매우 귀중한 자원이 될 것입니다.인공적으로 생산된 베타 세포의 무제한 양은 잠재적으로 제1형 당뇨병의 영향을 받는 많은 환자들에게 치료를 제공할 수 있습니다.

제2형 당뇨병

인슐린 의존성이 없는 당뇨병에 초점을 맞춘 연구는 많은 관심 분야를 포함합니다.당뇨병이 진행됨에 따라 베타세포의 변성은 광범위하게 검토되고 있는 주제입니다.[2][4][9]베타 세포 생리학자들이 관심을 갖는 또 다른 주제는 잘 조사된 인슐린 과용성 메커니즘입니다.[41][42]많은 게놈 연구가 완료되어 베타 세포 기능에 대한 지식을 기하급수적으로 발전시키고 있습니다.[43][44]실제로, 베타 세포 연구 분야는 매우 활발하지만, 많은 수수께끼들이 남아있습니다.

참고 항목

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