전압 클램프

전압 클램프는 음의 피드백에 의해 작동합니다.멤브레인 전위증폭기는 멤브레인 전압을 측정하여 피드백 앰프로 출력을 전송합니다. 그러면 명령 전압에서 멤브레인 전압이 차감되며, 이 전압은 신호 발생기에서 수신됩니다.이 신호는 증폭되고 전류 통과 전극을 통해 축삭으로 출력이 전송됩니다.

전압 클램프는 전기생리학자들이 멤브레인 전압을 일정 ^[1]수준으로 유지하면서 뉴런과 같은 흥분성 세포의 막을 통해 이온 전류를 측정하는 데 사용되는 실험적인 방법입니다.기본 전압 클램프는 멤브레인 전위를 반복적으로 측정한 후 필요한 전류를 가함으로써 멤브레인 전위(전압)를 원하는 값으로 변경합니다.이렇게 하면 원하는 정전압으로 셀막을 "클램프"하여 전압 클램프가 공급되는 전류를 기록할 수 있습니다.셀에 인가되는 전류는 설정된 전압으로 셀막을 통과하는 전류와 같아야 하기 때문에(그리고 그 반대) 기록된 전류는 셀이 멤브레인 ^[2]전위의 변화에 어떻게 반응하는지를 나타냅니다.흥분성 세포의 세포막은 많은 종류의 이온 채널을 포함하며, 그 중 일부는 전압 게이트됩니다.전압 클램프를 사용하면 멤브레인 전압을 이온 전류와 독립적으로 조작할 수 있으므로 멤브레인 채널의 전류-전압 관계를 ^[3]연구할 수 있습니다.

역사

전압 클램프의 개념은 1947년 ^[6]봄에 Kenneth^[4] Cole과 George^[5] Marmont에 기인합니다.그들은 오징어의 거대한 축삭에 내부 전극을 삽입하고 전류를 흘리기 시작했다.콜은 세포막 전위를 실험자가 설정한 수준으로 유지하기 위해 두 개의 전극과 피드백 회로를 사용하는 것이 가능하다는 것을 발견했다.

콜은 마이크로 전극 시대 이전에 전압 클램프 기술을 개발했기 때문에 그의 두 전극은 절연봉 주위에 꼬인 가는 와이어로 구성되었다.이런 종류의 전극은 가장 큰 세포에만 삽입될 수 있기 때문에 초기 전기생리학 실험은 오징어 축삭에 대해 거의 독점적으로 수행되었다.

J. 월터 우드베리 박사에게 준 케네스 콜의 개인 사진

오징어는 포식자를 피할 때처럼 빠르게 움직여야 할 때 물줄기를 뿜어냅니다.가능한 한 빨리 탈출하기 위해 직경이 1mm에 이르는 축삭이 있습니다(신호는 큰 축삭 아래로 더 빠르게 전파됩니다).오징어 거대 축삭은 막 통과 전류를 전압 클램프하기 위해 사용될 수 있는 최초의 준비물이었고, 그것은 활동 ^[6]전위의 특성에 대한 호지킨과 헉슬리의 선구적인 실험의 기초였다.

Alan Hodgkin은 막 전체의 이온 플럭스를 이해하기 위해서는 막 ^[7]전위의 차이를 제거해야 한다는 것을 깨달았습니다.전압 클램프를 이용한 실험을 이용하여, Hodgkin과 Andrew Huxley는 1952년 여름에 이온 전류가 어떻게 활동 ^[8]전위를 발생시키는지를 설명하는 5개의 논문을 발표했다.마지막 논문은 호지킨을 제안했다-활동 가능성을 수학적으로 설명하는 Huxley 모델.실험에서의 전압 클램프의 사용으로 활동전위를 상세하게 연구 및 모델링하여 1963년 노벨 ^[7]생리의학상을 공동 수상했다.

기술.

전압 클램프는 전류 발생기입니다.막투과전압은 접지를 기준으로 "전압전극"을 통해 기록되며 "전류전극"은 셀에 전류를 통과시킨다.실험자는 "유지 전압" 또는 "명령 전위"를 설정하고 전압 클램프는 음의 피드백을 사용하여 셀을 이 전압으로 유지합니다.전극은 멤브레인 전위를 측정하고 신호를 피드백 앰프로 공급하는 앰프에 연결됩니다.이 증폭기는 또한 명령 전위를 결정하는 신호 발생기로부터 입력을 받아 명령 전위(V_command – V_m)에서 멤브레인 전위를 빼서 차이를 확대한 다음 출력을 전류 전극으로 보냅니다.셀이 유지 전압에서 벗어날 때마다 OP 앰프는 "오류 신호"를 생성합니다. 이는 셀의 명령 전위와 실제 전압 사이의 차이입니다.피드백 회로는 전류를 셀로 전달하여 오류 신호를 0으로 줄입니다.따라서 클램프 회로는 이온 전류와 동일하고 반대되는 전류를 생성합니다.

전압 클램프 기술의 변화

마이크로 전극을 사용하는 2전극 전압 클램프

2전극 전압 클램프

2전극전압클램프(TEVC) 기술은 막단백질, 특히 이온채널의 ^[9]특성을 연구하기 위해 사용된다.연구자들은 Xenopus 난모세포에서 발현되는 막 구조를 조사하기 위해 이 방법을 가장 일반적으로 사용한다.이러한 난모세포의 크기가 크기 때문에 취급과 ^[10]조작이 용이합니다.

TEVC 방법은 두 개의 저저항 피펫을 사용합니다. 하나는 감지 전압이고 다른 하나는 주입 전류입니다.마이크로 전극은 도전성 용액으로 채워지고 세포에 삽입되어 막 전위를 인위적으로 제어합니다.막은 유전체 및 저항체 역할을 하며 막 양쪽에 있는 유체는 캐패시터 ^[10]역할을 합니다.마이크로 전극은 막 전위를 명령 전압과 비교하여 막에 흐르는 전류를 정확하게 재현합니다.전류 판독값을 사용하여 다양한 애플리케이션에 대한 셀의 전기적 응답을 분석할 수 있습니다.

이 기술은 대규모 전류를 해결해야 하는 상황에서 단일 마이크로 전극 클램프 또는 기타 전압 클램프 기술보다 선호됩니다.2전극 클램프의 높은 전류 통과 용량은 단일 전극 패치 ^[11]기술로 제어가 불가능한 큰 전류를 클램프할 수 있게 합니다.2전극 시스템은 클램프 안착 시간이 빠르고 노이즈가 낮기 때문에 바람직합니다.단, TEVC는 셀 크기에 관해 사용이 제한됩니다.큰 직경의 난모세포에는 효과적이지만 작은 세포에서는 사용하기 어렵다.또, TEVC법은, 피펫내에 전류의 송신기를 포함할 필요가 있는 것이 제한된다.클램핑 중에는 세포 내 액체를 조작할 수 없으며, 패치 클램프 ^[2]기술을 사용하여 클램핑할 수 있습니다.또 다른 단점으로는 "공간 클램프" 문제가 있습니다.콜의 전압 클램프는 오징어 축삭을 전체 길이에서 균일하게 고정하는 긴 와이어를 사용했습니다.TEVC 마이크로 전극은 불규칙한 형태의 셀의 모든 부분에 균일하게 영향을 주지 않을 수 있는 전류의 공간 점 소스만 제공할 수 있습니다.

듀얼 셀 전압 클램프

두 전극 전압 고정의dual-cell 전압 고정 기술은 전문화된 변화와 오직gap 접속 채널의 연구에 사용된다.[12]직접 이를 통해 이온과 작은 분자는 자유롭게 흐르는 2개의 세포 연결하 Gap 그리고 있는 기공.이것에 갭 결합 단백질 두개의 세포, 일반적으로 또는 innexins connexins, 내생적으로 또는 mRNA의 주입을 통해 표현된다, 접속 채널이 세포 사이를 형성할 것이다.두 세포는 시스템에 존재한다, 전극 두개의 사용된다.녹음 전극과 현재 injecting 전극 각 세포로 들어가고 각각의 세포 개별적으로(전극의 각 세트는 별도의 장치를 달고, 데이터의 통합 컴퓨터에서 수행한 연결되어 있)가 고정된다 끼워 넣어진다.결합의 전도도를 녹화하려면 두번째 휴대폰을 위해서 두번째 세포에 있는 녹음 전극 기록 Ym을 만들어에 대한 변경만.(이 과정은 자극 두번째 감방에 첫 휴대에서 발생하는 기록이 일어날 수 있습니다.), 전류는 첫번째 세포를 다양하다.이후로 전류의 변동이 없는 용접봉에 의해 녹화된 세포 안에서 유도되고 있는 것은, 전압에 어떤 변화가 현재 녹화된 세포로 건넘으로, 갭 결합 채널을 통하여의 현재 다양한 것은 세포에서 유도해야 한다.[12]

단전극 전압 클램프

이 범주에 전극 전압 고정에 사용된다 테크닉들의 집합을 설명하다.연속single-electrode 클램프(SEVC-c)기술은 세포막 빨기 녹음에 사용됩니다.Discontinuoussingle-electrode voltage-clamp(SEVC-d)기술 세포 내 녹음을 관통하는 데에 사용됩니다.이 하나의 전극은 주입 및 전압의 기록 기능을 수행하고 있다.

연속 단전극 클램프(SEVC-c)

"패치 클램프" 기술은 개별 이온 채널을 연구할 수 있습니다.비교적 큰 팁(> 1 마이크로미터)의 전극으로 표면이 매끄럽습니다(날카로운 팁이 아닌).이것은 "패치 클램프 전극"입니다(셀을 찌르는 데 사용되는 "선명한 전극"과는 다릅니다).이 전극은 세포막에 눌려 흡착이 가해져 전극 팁 안으로 세포막을 당깁니다.흡인에 의해 셀이 전극으로 단단히 밀봉됩니다(저항이 1기가옴 이상이기 때문에 "기가옴 씰").

SEV-c에는 2개의 전극으로는 삽입할 수 없는 작은 셀에서 기록할 수 있는 장점이 있습니다.단,

마이크로 전극은 불완전한 도체입니다. 일반적으로 백만 옴 이상의 저항을 가집니다.이들은 교정(즉, 전압에 따라 저항이 변하며, 종종 불규칙한 방식으로), 셀 내용물에 의해 막히면 불안정한 저항을 가질 수 있습니다.따라서 셀의 전압을 충실하게 기록하지 않으며, 특히 셀이 빠르게 변화하고 있을 때 전류를 충실히 통과시키지 않습니다.
전압 및 전류 오류: SEV-c 회로는 실제로 클램프되는 셀의 전압을 측정하지 않습니다(2전극 클램프).패치 클램프 앰프는 전압 측정 및 전류 통과 회로가 연결되어 있다는 점을 제외하면 2전극 클램프와 같습니다(2전극 클램프에서는 셀을 통해 연결됩니다).전극은 앰프 내부의 전류/전압 루프와 접촉하는 와이어에 부착됩니다.따라서 전극은 피드백 회로에 간접적인 영향만 미칩니다.앰프는 전극 상단의 전압만 읽고 전류를 피드백하여 보상합니다.그러나 전극이 불완전한 도체일 경우 클램프 회로는 막 전위를 왜곡하여 볼 뿐입니다.마찬가지로 회로가 역류하여 해당(왜곡된) 전압을 보상하면 전류가 셀에 도달하기 전에 전극에 의해 왜곡됩니다.이를 보상하기 위해 전기생리학자는 가능한 한 가장 낮은 저항 전극을 사용하고, 실험 중에 전극 특성이 변하지 않도록 하며(오차가 일정하게 유지되도록), 클램프가 정확하게 따라갈 수 없는 속도 동력을 가진 전류를 기록하지 않도록 합니다.SEV-c의 정확도는 클램프하려고 하는 전압 변화에 따라 느리고 작아집니다.
직렬 저항 오류:회로를 완성하려면 셀에 흐르는 전류가 접지되어야 합니다.전압은 접지를 기준으로 앰프에 의해 기록됩니다.셀을 본래의 휴지 전위로 클램핑하면 클램프가 전류를 통하지 않고 셀에서만 전압이 발생합니다.그러나 다른 전위로 클램핑할 경우 직렬 저항 오류가 우려됩니다. 즉, 셀은 자연 정지 전위로 돌아가기 위해 멤브레인 전체에 전류를 흐르게 됩니다.클램프 앰프는 유지 전위를 유지하기 위해 전류를 통과시켜 이에 반대합니다.전극이 증폭기와 셀 사이에 있기 때문에 문제가 발생합니다. 즉, 전극이 셀의 막인 저항기와 직렬로 연결되어 있습니다.따라서 전극과 셀을 통해 전류를 흐를 때 옴의 법칙은 셀과 전극의 저항 모두에 전압이 형성된다는 것을 알려줍니다.이 저항들이 직렬로 있으면 전압 강하가 추가됩니다.전극과 세포막이 동일한 저항(일반적으로 그렇지 않음)을 가지며 실험자가 정지 전위로부터 40mV의 변화를 명령하면 앰프는 40mV의 변화를 달성했다고 판독할 때까지 충분한 전류를 흐르게 됩니다.그러나 이 예에서는 전압 강하의 절반이 전극을 가로지릅니다.실험자는 셀 전압을 40mV 이동시켰다고 생각하지만 20mV만 이동시켰을 뿐이다.차이점은 "직렬 저항 오류"입니다.최신 패치 클램프 앰프에는 이 오류를 보상하는 회로가 있지만, 이 앰프에는 70~80%만 보상됩니다.전기생리학자는 세포의 자연 휴지 전위 또는 그 근처에서 기록하고 가능한 한 낮은 저항 전극을 사용함으로써 오류를 줄일 수 있습니다.
커패시턴스 오류마이크로 전극은 캐패시터이며 비선형이기 때문에 특히 문제가 많습니다.정전용량은 전극 내부의 전해질이 절연체(유리)에 의해 외부 용액과 분리되기 때문에 발생합니다.이는 정의 및 기능상 콘덴서입니다.게다가 글라스의 두께가 팁으로부터 멀어질수록 커패시터의 시간 상수도 변화합니다.이로 인해 멤브레인 전압 또는 전류가 변경될 때마다 왜곡된 기록이 생성됩니다.증폭기는 이를 보완할 수 있지만 캐패시턴스에 많은 시간 정수가 있기 때문에 완전히 보완할 수는 없습니다.실험자는 셀의 목욕 용액을 얕게 유지하고(액체에 유리 표면을 덜 노출), 전극을 실리콘, 수지, 페인트 또는 내부 용액과 외부 용액 사이의 거리를 늘리는 다른 물질로 코팅함으로써 문제를 줄일 수 있습니다.
스페이스 클램프 오류단일 전극은 전류의 점 소스입니다.셀의 먼 부분에서는 전극을 통과하는 전류가 셀의 가까운 부분보다 덜 영향을 미칩니다.이것은 정교한 수지상 구조를 가진 뉴런에서 기록할 때 특히 문제가 된다.우주 클램프 오류에 대해 할 수 있는 일은 실험의 결론을 완화하는 것 외에는 없다.

불연속 단전극 전압 클램프(SEVC-d)

단전극 전압 클램프(SEVC-d)는 전 셀 기록에서 SEVC-c에 비해 몇 가지 이점이 있습니다.이 때 통전전압과 기록전압에 대해 다른 접근법을 취한다.SEVC-d 증폭기는 "시분할" 방식으로 작동하기 때문에 전극은 통과 전류와 측정 전압 사이를 정기적으로 자주 전환합니다.실제로는 2개의 전극이 있지만 각 전극은 켜져 있는 시간의 절반만 작동합니다.단일 전극의 두 기능 사이의 진동을 듀티 사이클이라고 합니다.각 사이클 동안 증폭기는 막 전위를 측정하여 유지 전위와 비교합니다.연산증폭기는 그 차이를 측정하여 오차신호를 생성한다.이 전류는 셀에 의해 생성된 전류의 미러 이미지입니다.앰프 출력에는 샘플 및 홀드 회로가 있으므로, 짧게 샘플링된 각 전압은 다음 사이클에서 다음 측정까지 출력에 유지됩니다.구체적으로 말하면, 앰프는 사이클의 처음 몇 마이크로초 동안 전압을 측정하고 오류 신호를 생성한 다음 사이클의 나머지 전류를 통과시켜 오류를 줄입니다.다음 사이클의 개시시에 전압을 재측정하고, 새로운 에러 신호를 생성하며, 전류를 통과시킨다.실험자는 사이클 길이를 설정하며 67kHz 스위칭 주파수에 해당하는 약 15마이크로초의 낮은 주기로 샘플링할 수 있습니다.폭이 1밀리초 미만인 동작 전위를 사용할 경우 약 10kHz 미만의 스위칭 주파수는 충분하지 않습니다.모든 불연속 전압 클램프 앰프가 10kHz보다 ^[10]높은 스위칭 주파수를 지원하는 것은 아닙니다.

이것이 작동하려면 셀 캐패시턴스가 전극 캐패시턴스보다 적어도 크기만큼 커야 합니다.캐패시턴스는 전류의 속도(상승 및 하강 시간)를 늦춥니다.전극 캐패시턴스가 셀의 캐패시턴스보다 훨씬 작을 경우 전극을 통해 전류가 흐르면 전극 전압이 셀 전압보다 빠르게 변화합니다.따라서 듀티 사이클 종료 시 전류가 주입되었다가 꺼지면 전극 전압이 셀 전압보다 더 빨리 붕괴됩니다.전극 전압이 셀 전압에 점근되는 즉시 전압을 샘플링(다시)하여 다음 전하량을 인가할 수 있습니다.따라서 듀티 사이클의 주파수는 전류가 흐르는 동안 전극 전압이 상승 및 감소하는 속도로 제한됩니다.전극 캐패시턴스가 낮을수록 사이클 속도가 빨라집니다.

SEVC-d는 실험자가 멤브레인 전위를 측정할 수 있다는 점에서 SEVC-c에 비해 큰 이점이 있으며 통과 전류와 전압을 동시에 측정할 필요가 없기 때문에 직렬 저항 오류가 발생하지 않는다.주요 단점은 시간 분해능이 제한되고 앰프가 불안정하다는 것입니다.너무 많은 전류를 통과시켜 목표 전압이 오버샷되면 다음 듀티 사이클에서 전류의 극성을 반전시킵니다.이로 인해 목표 전압이 부족해지므로 다음 사이클은 주입된 전류의 극성을 다시 반전시킵니다.이 오류는 증폭기가 제어 불능("링")으로 진동할 때까지 사이클마다 증가할 수 있습니다. 이 경우 일반적으로 셀이 파괴됩니다.조사자는 시간 분해능을 개선하기 위해 짧은 듀티 사이클을 원합니다. 앰프에는 전극 전압 감쇠를 더 빠르게 하는 조정 가능한 보상기가 있지만, 너무 높게 설정하면 앰프가 울리기 때문에 조사자는 항상 가능한 한 제어되지 않은 진동의 가장자리에 가깝게 증폭기를 조정하려고 합니다.녹음 조건의 작은 변화가 호출음의 원인이 될 수 있습니다.두 가지 해결책이 있습니다. 앰프 설정을 안전한 범위로 "끄기"하거나 앰프가 울리려는 징후를 경계하는 것입니다.

수학적 모델링

제어이론의 관점에서 전압클램프 실험은 고이득출력 피드백 제어법칙을^[13] 신경막에 ^[14]적용하는 관점에서 설명할 수 있다.수학적으로 막전압은 $I_{app}(t)$ $I_{app}(t)$ $(\displaystyle I_{app}(t$ )}에 의해 주어진 $V(t)$ 과 $V(t)$ V(\ $displaystyle$ V $V(t)$ t)에 의해 주어진 출력을 가진 전도성 기반 모델에 의해 모델링할 수 있다.호지킨 및 헉슬리의 원래 전도성 기반 모델은 신경막을 나타낸다.누출 전류뿐만 아니라 나트륨 및 칼륨 이온 전류를 포함하는 e는 일반 미분 방정식의 시스템에 의해 주어진다.

$C_{m}{\frac {dV}{dt}=-{\bar {g}_{\text{K}}}n^{4}(V-V_{\text{K})-{\bar {g}_{\text{Na}})-{\bar {3h(V-V-V_{\text_{{t}}}{text_{{\}}}}}}}{n}}}}}{n}}}}{n}}}{n}{n}}}}}}}L}}(V-V_{L})+I_{app}$

${dp}{dt}=\alpha _{p}(V)(1-p)-\beta _{p}(V)p,\quad p=m,n,h$

$C_{m}$ 서 C $C_{m}$ m { $displaystyle$ C _ { $m$ } ${\bar {g}}_{\text{Na}}$ Na ${\bar {g}}_{\text{Na}}$ \ $displaystyle { g$ } $_$ { \ $text$ { $Na$ } ${\bar {g}}_{\text{Na}}$ ）、 ${\bar {g}}_{\text{K}}$ （ \ $displaystyle$ { $g$ ${\bar {g}}_{\text{K}}$ } $_$ ${\bar {g}}_{\text{K}}$ { \ ${\bar {g}}_{\text{K}}$ $text$ { $K$ } ）、 ${\bar {g}}_{\text{L}}$ ${\bar {g}}_{\text{L}}$ \ $displaystyle$ { $g ）$ ）。 $L}}$ 은 ${\bar {g}}_{\text{L}}$ 최대 컨덕터, $V_{\text{Na}}$ Na $(\$ $text{Na$ $}}),$ $V_{\text{K}}$ $(\$ V_{\text{ $K}})$ $V_{\text{L}}$ $V_{\text{L}}$ L(\ $displaystyle$ V_ ${\$ })입니다. $\alpha _{p}$ $}}$ 은 $V_{\text{L}}$ 반전전위, $\alpha _{p}$ p $\beta _{p}$ $\displaystyle$ \ $alpha$ $\beta _{p}$ _ ${p$ } 및 $\beta _{p}$ p \ $displaystyle$ \ $beta$ _{ $\beta _{p}$ }는 이온채널 전압의존 레이트 상수이며 $상태변수$ m\ $displaystyle$ m $},$ $h$ \ $displaystyle$ h $h$ $및$ n $\displaystyle$ n은 $n$ 이온채널 게이트 변수입니다.

피드백 법칙이 다음과 같이 엄격히 제시될 수 있습니다.

$I_{app}(t)=k(V_{\text{ref}}-V(t)})$

는 $k>0$ k $k>0$ > $k>0$ (\ $displaystyle$ k $>0)$ 이 $k>0$ 임의로 큰 ^[14]값으로 증가하므로 멤브레인 $V(t)$ V $V(t)$ ( t $displaystyle$ $V_{\text{ref}}$ 를 $V_{\text{ref}}$ 기준 전압 V ref에 $V(t)$ 임의로 $가깝게$ $V_{\text{ref}}$ 합니다 $.$ 이 사실은 결코 동적 시스템의 일반적인 특성이 아니며(일반적으로 높은 이득은 불안정성을^[15] 초래할 수 있음), 위의 전도성 기반 모델의 구조와 특성에 따른 결과입니다.특히 V ${displaystyle$ V $}$ 에 $V$ 의해 $V$ 되는 각 게이트 변수 $p=m,h,n$ $p=m,h,n$ ${displaystyle$ p=m, $h,n$ 의 역학은 지수 수축의 ^[14]^[16]강력한 안정성 특성을 검증한다.

레퍼런스

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추가 정보

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