펙사스테르시모젠 제바시레프벡

Pexastimogene devacirepvec

JX-594는 암세포를 목표로 하고 파괴하기 위해 고안된 결합형 바이러스다.[1]펙사벡(Pexa-Vec,[2] INN Pexasimogene devacirepvec[3])으로도 알려져 있으며, 토마스 제퍼슨 대학교의 에드먼드 래트타임 박사의 연구실에 건설되어 흑색종 환자에 대한 임상시험에서 시험되었으며, 신라젠이 허가하여 더욱 발전하였다.

JX-594는 GM-CSF 유전자를 추가하고 티미딘키나아제 유전자를 삭제하여 개발된 변형 코펜하겐[4] 균주(또는 Wyeth 균주[3]) 백신 바이러스로서, 돌연변이 RAS 또는 p53 유전자를 가진 암세포에서 일반적으로 볼 수 있는 티미딘키나아제 유전자의 높은 수준의 세포로의 바이러스 복제를 제한한다.[5]이 바이러스는 또한 p7.5 프로모터의 통제 하에 LacZ 유전자 삽입을 가지고 있다.[3]이 바이러스는 감염자/암세포를 용해하여 죽이고, 또한 GM-CSF를 발현하여 항투우 면역반응을 일으키는데 도움을 줄 수 있다.[6][7][8]

간세포암(간암) 치료를 위해 미국 식품의약국(FDA[clarification needed])과 EUMA(EuMA)의 고아 약제 명칭을 갖고 있다.[2]

임상 시험에서 선량은 체내 주사 또는 정맥주사로 투여되었다.[3]

기술

Pexa-Vec(JX-594)은 신라젠의 독점형 SOLD™(Selective Oncolytic Pepperinia Engineering) 플랫폼에서 가장 앞선 제품 후보 제품이다.[9][non-primary source needed]SOLUE는[9] 특정 암 유형을 대상으로 바이러스를 최적화하고, 바이러스 게놈에 포함할 유전자를 선택하며, 표적 변이를 통해 바이러스 감염 및/또는 복제를 선택적으로 최적화하는 데 사용된다.

용해성 바이러스는 암에 대해 3-proproprived를 일으킬 수 있다: 복제와 확산에 의한 직접 세포 투석, 면역 활성화, 그리고 항바이러스[10][11][12][13] 분자

JX-900 (VVDD):[15] VVDD 플랫폼: 넥스트겐 강화 온공성 면역요법.[16]

  • JX-900은 일련의 변형된 백신(서구 보호구 변형균)으로, 결합 효력이 강화되었다.
  • "이중 삭제"를 통한 감쇠 : 티미딘키나아제 및 백신 성장인자 유전자 불활성화를 통한 감쇠
  • 고형종양(CRC 및 흑색종)에서의 JX-929 (5-FU 프로약물용 CD를 표현하는 vvDD) 경험
  • JX-970([Granulocyte-macropage colony-macropage colony-stimulation factor]를 표현하는 vvDD) 차세대 VVDD 시리즈

임상시험

이전에 어떤 전신 치료도 받지 못한 고도 간세포암 환자를 대상으로 펙사벡 플러스 소라페니브 대 소라페니브 임상 3상이 무작위화·개방화·임상실험을 실시하고 있다.이 연구는 두 치료 팔의 환자에 대한 전반적인 생존을 결정하고 비교하기 위해 수행되고 있다.[17][non-primary source needed]이 연구는 신라젠 주식회사가 후원한다.[18]

Pexa-Vec의 작용 메커니즘 (Jx-594)

실험요법인 Pexa-Vec은 감쇠된 백신 바이러스로서, 항투석 내성을 자극하고 종양 세포를 직접 침전시킨다.펙사벡은 티미딘키나아제 유전자의 비활성화를 통해 암 선택성을 가지며, 그란울로세포-대식세포 군집 자극인자 유전자를 표현해 전신 항투석 면역반응을 자극하도록 설계됐다.연구진은 펙사벡이 직접 투약 후 주입된 종양과 비주사성 종양의 종양 괴사와 축소를 유도해 헵타의 전신적 치료일 수 있다고 보고 있다.Pexa-Vec[19]의 발전된 간 세포 암과 주로sorafenib 순진한 환자들에서 임의 추출된dose-ranging 2단계 연구에서 최종 데이터의 환자들은 낮은 복용량에 한가지에 비해는 죽음의 고등. Pexa-Vec을 받은 환자의 리스크 현저하게(거의 60퍼센트로 줄어들었으며, 위험 비율)0.41)감소하다는 것을 입증했다. 사기트롤(고선량의 10분의 1).고선량 그룹과 저선량 그룹의 전체 생존 중위수는 각각 6.7개월보다 14.1개월이었다(고선량 우위의 경우 p = 0.020).펙사벡은 환자들이 일반적으로 24시간 내에 완치되는 일시적인 독감 같은 증상을 경험할 정도로 잘 용인되었다.[17][1]

2018년 6월 현재 펙사벡을 조사하는 임상시험이다.[2][20][21][22][23][needs update]

펙사벡 조사 임상시험(2018년 6월 기준)
표시 위상 상태 메모들 스폰서 참조
간세포암 III 모집 소라페니브와 결합 신라젠 NCT02562755
고체 종양 II 모집 메트로노믹 사이클로인산아미드와 결합 조사자 NCT02630368
신세포암 2L I 모집 REGN2810과 결합 신라젠 NCT03294083
대장암 2L/3L I 모집 PD-L1 및 CTLA4와 결합 조사자
간암 I 모집 니볼루맵과 결합 트랜스젠 NCT03071094
고체 종양 I 모집 Ipilimumab과 결합 조사자 NCT02977156

스터디 디자인

참가자는 펙사벡에 이어 소라페니브 또는 소라페니브에 이어 두 가지 치료용 팔 중 하나에 무작위로 배정된다.

암 A: Pexa-Vec에 이어 소라페니브

  • 참가자들은 18주에 걸쳐 약 14번 학습센터를 방문하게 된다.[17]
  • 모든 Pexa-Vec 치료제(3)는 간 종양에 대한 구강내 주입으로 이루어진다.
  • Pexa-Vec 주사 시리즈 완료 후, 환자는 연구 6주차부터 소라페니브를 받게 된다.

암 B: 소라페니브

  • 참가자들은 18주에 걸쳐 약 12회 연구센터를 방문하며 진료기준에 따라 소라페니브를 받는다.[17]

파이프라인 후보

JX-차세대[24]

신라젠 파이프라인의 새로운 결합 바이러스는 선택적 결합형 백신 공학(SOLVE) 플랫폼을 통해 설계된다.

JX-929

JX-929는 Western Revest 변종 백신 바이러스에서 유래되었다.JX-929의 종양 선택성은 티미딘키나아제 삭제와 백신 성장인자를 통해 최적화됐다.JX-929는 1단계 용량 증가 임상시험에서 유방암, 대장암, 췌장암 환자에 대한 단일요법으로 투여되었다.이 1단계 연구는 IT와[26] IV 양쪽에서 종양으로의 전달과 종양 내에서의 복제를 보여주었다.[27][clarification needed]

JX-970

JX-970은 또한 서부 예비군 균주 백신 바이러스로부터 파생되어 JX-929와 동일한 종양 선택성 메커니즘을 이용한다.또한 과립세포-대식세포 군집 자극인자를 표현하여 면역반응을 자극한다.비임상학 연구에서 JX-970 등뼈는 종양 감소 효과를 발휘했고 동시에 종양 조직에 대한 선택적 선호도를 보였다.[26]JX-970의 전구체는 임상 전 연구에서 효능을 입증한 JX-963이다.

참조

  1. ^ Un virus contre le cancer, 2012년 3월 25일 라디오 캐나다(프랑스어)
  2. ^ a b 제넥스, 간세포암(HCC)의 펙사벡에 대한 FDA 고아약물 지정 허가
  3. ^ a b c d 1단계 소아암 환자의 온동성 및 면역요법성 백신증 바이러스인 인두내 Pexa-Vec (JX-594)에 관한 연구
  4. ^ 트랜스젠은 내성 종양 세포 라인에 내성을 나타내는 용해성 바이러스의 세포독성 개선 활동에 대한 데이터를 제시한다.2016년 10월
  5. ^ Bos, JL (September 1, 1989). "ras oncogenes in human cancer: a review". Cancer Research. 49 (17): 4682–9. PMID 2547513.
  6. ^ "NCI Drug Dictionary". National Cancer Institute. 2011-02-02. Retrieved 25 March 2013.
  7. ^ "Novel Cancer-Targeting Virus Therapy Shows Efficacy in Early-Stage Trial". 31 August 2011.
  8. ^ Breitbach at al. (2011). "Intravenous delivery of a multi-mechanistic cancer-targeted oncolytic poxvirus in humans". Nature. 477 (7362): 99–102. Bibcode:2011Natur.477...99B. doi:10.1038/nature10358. PMID 21886163. S2CID 4365604.
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  22. ^ "A Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of the Combination of the Oncolytic Immunotherapy Pexa-Vec With the PD-1 Receptor Blocking Antibody Nivolumab in the First-line Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma". ClinicalTrials.gov. Retrieved 2018-06-16.
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  26. ^ a b Zeh, Herbert J.; Downs-Canner, Stephanie; McCart, J. Andrea; Guo, Zong Sheng; Rao, Uma N. M.; Ramalingam, Lekshmi; Thorne, Stephen H.; Jones, Heather L.; Kalinski, Pawel (January 2015). "First-in-man study of western reserve strain oncolytic vaccinia virus: safety, systemic spread, and antitumor activity". Molecular Therapy. 23 (1): 202–214. doi:10.1038/mt.2014.194. ISSN 1525-0024. PMC 4426804. PMID 25292189.
  27. ^ Downs-Canner, Stephanie; Guo, Zong Sheng; Ravindranathan, Roshni; Breitbach, Caroline J; O'Malley, Mark E; Jones, Heather L; Moon, Anne; McCart, Judith Andrea; Shuai, Yongli (August 2016). "Phase 1 Study of Intravenous Oncolytic Poxvirus (vvDD) in Patients With Advanced Solid Cancers". Molecular Therapy. 24 (8): 1492–1501. doi:10.1038/mt.2016.101. ISSN 1525-0016. PMC 5023393. PMID 27203445.

외부 링크