경쟁하는 내인성 RNA

Competing endogenous RNA

분자생물학에서 경쟁하는 내인성 RNA(약칭 ceRNA)는 공유 마이크로 RNA(miRNA)[1]와 경쟁하여 다른 RNA 전사를 조절합니다.ceRNA 조절을 위한 모델은 하나 이상의 miRNA 표적의 발현 변화가 결합되지 않은 miRNA의 수를 변화시키고 관찰 가능한 miRNA 활동의 변화로 이어지는 방법을 설명합니다. 즉, 다른 miRNA 표적의 풍부함.ceRNA 조절 모델은 크게 다릅니다.일부는 표적-miRNA-표적 상호작용의 운동학을 설명하는데, 여기서 한 표적 종의 발현의 변화는 한 표적 miRNA 종을 격리시키고 다른 표적 종의 조절 장애의 변화로 이어집니다.다른 사람들은 여러 개의 RNA 표적이 여러 개의 miRNA에 영향을 미치고 각 표적 쌍이 여러 개의 miRNA [2]종에 의해 공동으로 조절되는 보다 현실적인 세포 시나리오를 모델링하려고 시도합니다.일부 모델은 표적으로 mRNA 3' UTR에 초점을 맞추고, 다른 모델은 [3][4][5]긴 비코딩 RNA 표적도 고려합니다.cRNA 조절에 대한 분자-생화학적 이해가 [editorializing]아직 불완전하다는 것은 명백합니다.

수백 개의 출판물이 정상 세포와 질병 세포에서 cRNA 조절의 영향을 설명했지만, cRNA 조절과 그 효과는 과학계에서 계속해서 논의되고 있습니다.

요약

마이크로 RNA는 다양한 종류의 작고 코딩되지 않은 RNA(~22nt 길이)로 메신저 RNA(mRNA) 안정성 및 번역 억제 수준에서 유전자 발현을 부정적으로 조절합니다.인간 게놈은 각각 수백 개의 다른 유전자를 목표로 하는 1000개 이상의 miRNA를 포함하고 있습니다.게놈의 모든 유전자의 절반은 miRNA의 표적으로 추정되며, 전사 후 [6]수준에서 큰 층의 조절에 걸쳐 있습니다.miRNA의 5' 부분의 뉴클레오티드 2-8로 구성된 씨앗 영역은 mRNA 인식 및 소음화에 [7]특히 중요합니다.

최근 연구에 따르면 miRNA 씨앗 영역과 mRNA의 상호 작용은 단방향이 아니라 mRNA 풀, 전사된 유사 유전자, 긴 비코딩 RNA(lncRNA),[3] 원형 RNA(circRNA)가 동일한 miRNA 풀을 위해 경쟁하여 miRNA [9]활성을 조절합니다.이러한 경쟁적 내인성 RNA(ceRNA)는 miRNA 결합 부위(miRNA 반응 요소, MRE라고도 함)를 통해 마이크로RNA를 위한 분자 스펀지로 작용하여 각 miRNA 계열의 모든 표적 유전자를 억제합니다.이러한 cRNA 교차 대화에 대한 실험적 증거는 처음에 종양 억제 유전자 PTEN에 대해 입증되었으며, 이는 DICER 의존적인 [10]방식으로 유사 유전자 PTEN1의 3' 미번역 영역(3'UTR)에 의해 조절됩니다.

최근 두 개의 밀접한 간격을 둔 MRE(동일하거나 다른 miRNA 계열)가 miRNA를 협력적으로 격리하여 ceRNA [11]효과를 크게 높일 수 있는 새로운 메커니즘이 나타났습니다.그러나 협력 효과가 두 개의 인접한 MRE로 간주되려면 표적을 능동적으로 억제할 수 있을 정도로 충분히 높게 발현되고 58개의 뉴클레오타이드보다 [citation needed]작은 miRNA 계열이어야 합니다.

cRNA 가설의 생물학적 관련성은 활발하게 논의되어 왔습니다.가장 주목할 만한 것은 아래에 [11][12]설명된 바와 같이 간 및 배아 줄기 세포에서 두 개의 miRNA 패밀리(높고 낮게 표현됨)와 결합 부위에 대한 정량적 평가를 수행한 연구자 그룹에 의해 도전을 받았습니다.그러나 이러한 연구는 맥락당 하나의 miRNA에 집중되었고, 그들의 선도적인 연구원들은 나중에 다른 miRNA의 [13]생리학적으로 관련된 ceRNA 조절을 확인했습니다.

생리학적 관련성에 대한 토론

Bosson et al. (2014)과 Denzler et al. (2014)의 두 연구는 cRNA 매개 유전자 [12][14]조절을 검출하기 위해 추가되어야 하는 MRE의 수를 정량화하여 cRNA 가설을 경험적으로 평가했습니다.두 연구 모두 ceRNA 조절 가능성을 평가하기 위해 전사체 miRNA 결합 부위의 수를 결정하는 것이 중요하며 miRNA 결합 부위가 일반적으로 miRNA 분자의 수보다 높다는 것에 동의합니다.그러나 두 가지 측면에서 다릅니다. (1) 효과적인 전사체 miRNA 결합 부위의 수를 결정하는 데 사용되는 실험 접근법과 (2) 표적 유전자 억제를 탐지하기 위해 추가해야 하는 결합 부위의 수에 미치는 miRNA 농도의 영향.이러한 연구들 사이의 불일치는 생리학적으로 타당한 cRNA 효과를 관찰하고 생리학적으로 Denzler [citation needed]등과 같이 자연 환경에서 cRNA 효과를 관찰할 가능성과 관련하여 다른 결론으로 이어집니다.

Denzler et al.(2016)은 이후 연구에서 두 연구 간의 불일치를 재검토했으며 miRNA 수준이 억제의 범위를 정의하지만 ceRNA 매개 [11]조절을 관찰하기 위해 추가해야 하는 결합 부위의 수에 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었습니다.두 연구와 동일한 세포와 실험 시스템을 사용하여 결합 부위의 수가 매우 높고 Denzler et al.(2014)의 연구 추정치를 더 잘 반영하며, 낮은 친화도/배경 miRNA 사이트(예: 6-nt 사이트, 오프셋 6-nt 사이트, 비규식 사이트)가 [11]경쟁에 크게 기여한다는 것을 제안했습니다.배경 사이트의 수가 많기 때문에 그들의 모델은 ceRNA의 효과를 관찰할 가능성이 크게 감소했음을 시사합니다.보시아 외.결합 부위 수, miRNA 및 표적 RNA 발현 [15]프로파일 사이에 균형이 있는 경우에 상당한 cRNA 크로스 토크를 입증하기 위해 단일 세포 분석을 사용했습니다.

ceRNA 가설을 반대하는 사람들은 대부분의 연구가 비생리학적 수준에서 RNA 전사를 과도하게 표현하거나 잠재적 ceRNA [1][18]전사를 상향 또는 하향 조절할 때 씨앗 돌연변이 제어가 부족하기 때문에 ceRNA 매개 유전자 조절에 대한 반박할 수 없는 증거가 여전히 남아 있다고 지적했습니다.지지자들은 작업의 양만으로도 cRNA 가설에 찬성한다고 주장하기 때문에 기계적으로 우아한 연구가 특히 중요합니다.최근의 두 연구는 cRNA 조절에 [2][19]대한 생리학적 효과와 부위별 효과를 입증하면서 이 문제를 해결했습니다.ceRNA 가설의 지지자들은 단일 miRNA에 대한 경쟁에 초점을 맞춘 Denzler 등의 연구를 비판했습니다.그들은 ceRNA 규제가 여러 miRNA [20]제품군의 협력 효과를 통해 조정되기 때문에 Denzler 등의 연구는 전형적인 ceRNA 경쟁자를 대표하지 않으므로 일반화에 사용될 수 없다고 주장합니다.게다가, 지지자들은 ceRNA 규제에 대한 우리의 기계적 이해가 불완전한 것에 놀라지 않습니다.대신, 그들은 수백 개의 유전학 및 분자 생물학 연구에서 cRNA 조절이 생리학적으로 [citation needed]관련이 있다는 것을 발견했다고 지적합니다.

실험적으로 검증된 규제 기관 및 네트워크

ceRNA 규제 네트워크의 높은 처리량 검증

Chiu 등.LINCS 데이터를 사용하여 [21]전립선암과 유방선암에서 cRNA 상호작용에 의한 수백 개의 유전자의 조절을 지원했습니다.

PTEN ceRNA 네트워크

PTEN은 여러 사람의 암에서 자주 변경되는 중요한 종양 억제 유전자이며 종양 유발 포스포이노시티드 3-키나제/Akt 신호 전달 경로의 음성 조절자입니다.세 가지 연구에서 전립선암,[9] 교모세포종[22] 및 [23]흑색종에서 단백질 코딩 전사체를 PTEN ceRNA로 확인하고 성공적으로 검증했습니다.PTEN ceRNA CNOT6L, VAPA 및 ZEB2는 3'에서 PTEN 발현, PI3K 신호 전달 및 세포 증식을 조절하는 것으로 나타났습니다.UTR 및 마이크로RNA 의존적인 [9][23]방식.유사하게, 교모세포종에서, 레티노블라스토마 단백질(RB1), RUNX1 및 VEGFA를 포함한 13개의 예측된 PTEN ceRNA의 siRNA 매개 소음은 3'UTR 의존적인 방식으로 PTEN 발현을 조절하고 종양 [22]세포 성장을 증가시켰습니다.하지만, 초기 전립선암 연구의 복제 노력은 많은 결과가 복제될 수 없고, 많은 실험 개입이 원래 [24]보고된 것과 반대의 효과가 없다는 것을 발견했습니다.

또한 PTEN의 비 단백질 코딩 유사 유전자인 [10]PTENP1은 PTEN 표적 마이크로RNA와 직접 경쟁하여 PTEN 발현, 다운스트림 PI3K 신호 전달 및 세포 증식에 영향을 줄 수 있습니다.

링컨-MD1

근육특이적인 긴 비코딩 RNA인 Linc-MD1은 miR-133과 miR-135에 [3]대항하여 MAML1과 MEF2C의 발현을 조절함으로써 근육특이적인 유전자 발현을 활성화합니다.Linc-MD1이 일반적인 cRNA 메커니즘을 통해 miRNA를 격리함으로써 miRNA 활성을 조절하는지 아니면 고도로 상보적인 miR-133 사이트가 표적 방향 분해를 통해 miRNA 활성을 조절하는지는 [citation needed]아직 밝혀지지 않았습니다.

BRAFP1

BRAF(유전자) 유사 유전자인 BRAFP1은 BRAF의 ceRNA 역할을 함으로써 B세포 림프종을 포함한 암 발생에 관여해 왔습니다.BRAFP1의 상향 조절은 BRAF 암 [18]유전자의 과잉 발현으로 이어졌습니다.

C형 간염 바이러스 (HCV)

C형 간염은 Huh-7.5 [25]세포에서 과발현될 때 beceRNA 메커니즘을 통해 miR-122를 조절하는 것으로 제안되었습니다.그러나 C형 간염이 ceRNA [citation needed]메커니즘을 통해 유전자 발현을 조절하기 위해 생체 내에서 필요한 높은 역가에 도달할 수 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

KRAS1P

cRNA 활성을 갖는 것으로 나타난 또 다른 유사 유전자는 프로토 온코겐 KRAS, KRAS1P의 것으로, KRAS 전사량을 증가시키고 세포 [10]성장을 가속화합니다.

CD44

CD443'UTR은 miR-216, miR-330 및 miR-608의 [16]세 가지 마이크로RNA의 기능에 대항함으로써 CD44 단백질 및 세포 주기 조절 단백질인 CDC42의 발현을 조절하는 것으로 나타났습니다.

베르시칸

베르시칸 3'UTR은 miR-199a [17][26]기능에 대항하여 매트릭스 단백질 피브로넥틴의 발현을 조절하는 것으로 나타났습니다.

HSUR 1, 2

영장류 바이러스 헤르페스바이러스 사이미르이(HVS)에 의해 변형된 T 세포는 HSUR이라고 불리는 바이러스 U-리치 비코딩 RNA를 발현하는 것으로 나타났습니다. 이러한 HSUR 중 몇 개는 세 개의 숙주 세포 마이크로 RNA에 결합하고 경쟁할 수 있으므로 숙주 세포 유전자 [27]발현을 조절합니다.

ESR1

ESR1은 ER 음성 유방암에서 많이 발현되는 다수의 miRNA에 의해 조절되는 것으로 나타났으며, ESR의 3' UTR은 CCND1, HIF1A 및 NCOA3의 3' UTR에 의해 조절되고 조절되는 것으로 나타났습니다.[20]

MYCN

신경아세포종에서 MYCN 증폭은 miRNA 조절기의 풍부함을 고갈시키는 것으로 나타나 [28]신경아세포종에서 마스터 ceRNA 조절기로서의 MYCN의 역할을 지원합니다.

HULC

HULC(Highly Up-regulated in 간암)는 간세포암의 모든 유전자 중에서 가장 상향 조절된 유전자 중 하나입니다.CREB(cAMP 반응 요소 결합 단백질)는 HULC의 [29]상향 조절에 관여하고 있습니다. HULC RNA는 cRNA 기능을 통해 miR-372 활성을 억제하여 표적 유전자 중 하나인 PRKACB의 억제를 유도하여 CREB의 인산화 및 활성화를 유도할 수 있습니다.전반적으로, HULCncRNA는 miR-372를 스폰지로 하여 CREB를 활성화하고, 차례로 자체 발현 [citation needed]수준을 조절하는 자기 증폭 자동 조절 루프의 일부입니다.

박테리아의 cRNA

박테리아는 miRNA를 가지고 있지 않고, 대신에, 이 유기체들의 ceRNA는 작은 RNA (sRNA) 또는 RNA 결합 단백질 (RBP)[30]을 위해 경쟁합니다.마찬가지로, RNA 결합 단백질에 대한 cRNA의 경쟁은 진핵 세포에서도 [31]보고되었습니다.

참고 항목

외부 링크

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