볼라세르티브

Volasertib
볼라세르티브
Volasertib.svg
임상자료
경로:
행정		구강 및 정맥주사
식별자
  • N-((1S,4S)-4-(4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl)cyclohexyl)-4-(((R)-7-ethyl-8-isopropyl-5-methyl-6-oxo-5,6,7,8-tetrahydropteridin-2-yl)amino)-3-methoxybenzamide
CAS 번호
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
케그
켐벨
ECHA InfoCard100.246.197 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C34H50N8O3
어금질량618.827 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • CC[C@H]1N(c2nc(ncc2N(C1=O)C)Nc3c(cc3)C(=O)N[C@H]4CC[C@H](CC4)N5CCN(CC5)CC6CC6)OC)C(C)C(C)C
  • InChI=1S/C34H50N8O3/c1-6-28-33(44)39(4)29-20-35-34(38-31(29)42(28)22(2)3)37-27-14-9-24(19-30(27)45-5)32(43)36-25-10-12-26(13-11-25)41-17-15-40(16-18-41)21-23-7-8-23/h9,14,19-20,22-23,25-26,28H,6-8,10-13,15-18,21H2,1-5H3,(H,36,43)(H,35,37,38)/t25-,26-,28-/m1/s1 ☒N
  • 키:SXNJFOWDRLKDSF-STROYTFGSA-N ☒N
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Volasertib(BI 6727이라고도 함)은 Boehringer Ingelheim이 항암제로 사용하기 위해 개발 중인 PLK1(폴로 유사키나제1) 단백질의 실험용 소분자 억제제다.볼라세르티브는 디히드롭테리디논 파생상품이라고 불리는 신약류 중 두 번째다.[1]

볼라세르티브는 2013년[2] 9월 획기적인 약물지위, 2014년 4월 급성 골수성 백혈병 고아 약물지위 등을 받았다.[3]

작용기전

Volasertib은 PLK1 단백질의 ATP 바인딩 포켓에 경쟁적으로 결합하여 세포 분열을 차단하는 새로운 소분자 표적 치료법이다.PLK1 단백질은 모든 분열 세포의 핵에서 발견되며 세포주기와 세포분열의 여러 단계를 조절한다.[4][5] [6] PLK1 단백질의 수준은 엄격하게 통제되어 분열하고 있는 정상 세포에서 길러진다.PLK1 단백질의 높아진 수치는 유방, 비소세포 폐, 대장, 전립선, 췌장, 유두 갑상선, 난소, 머리와 목, 비호지킨 림프종을 포함한 많은 암에서도 발견된다.[5][6] [7] [8] [9] [10] PLK1의 상승된 수준은 많은 암의 발달에 중요한 단계인 염색체의 부적절한 분리의 확률을 증가시킨다.PLK1의 오똑한 수준 세포 분열에서의 역할 게다가 일부 cancers[6][11][12]에 아주 가난한 진단이 어려우며 전반적인 생존율을 가고 있다는 증거가 PLK1 또한 다른 경로 암 개발에 관여한 K-Ras 암 유전자와 망막 아종과 p53tumour suppressors[13]구성 요소와 상호 작용은 관련이 있었다. 이 observat이온은 PLK1이 암 치료에서 중요한 대상으로 인식되도록 만들었다.

볼라세르티브는 구강 또는 정맥주사를 통해 복용할 수 있는데, 일단 혈류에서 순환되면 몸 전체에 걸쳐 세포막을 가로질러 세포핵으로 들어가 세포핵이 목표물에 결합하는 PLK1로 들어간다.Volasertib은 PLK1이 세포 정지 및 프로그램된 세포사망으로 이어지는 세포주기 및 세포분열에서의 역할을 방지한다.[4]Volasertib은 나노극 선량에서 PLK1에 결합하고 억제하지만, PLK2와 PLK3의 다른 PLK 가족 구성원, 더 높은 PLK2와 PLK3; 미세극 선량을 억제하는 것으로 나타났다.PLK2와 PLK3의 역할은 잘 이해되지 않지만, 세포 주기 및 세포분할 시 활성화되는 것으로 알려져 있다.[14]

Volasertib은 암세포와 정상세포 모두에서 PLK1을 억제하지만 암세포에서 PLK1의 억제는 정상암세포와 다른 지점에서 세포주기를 억제하기 때문에 암세포에서 되돌릴 수 없는 억제와 세포사멸을 일으킬 뿐이다.암세포에서 PLK1 억제제는 G2/M 세포주기 구속에 이어 프로그램된 세포 사망에 이르지만, 정상 세포 억제에서 PLK1은 프로그램된 세포 사망 없이 일시적이고 되돌릴 수 있는 G1과 G2 구속만을 야기한다.[15]암세포에 대한 이러한 특수성은 약의 효능을 향상시키고 약과 관련된 독성을 최소화한다.

역효과

소분자 약물의 바람직하지 않은 효과 중 하나는 표적에 대한 특수성이 부족할 수 있다는 것이다. 따라서 관련이 없는 다른 단백질에서 유사한 표적에 결합되어 바람직하지 않은 약물 관련 부작용을 초래할 수 있다.그러나 임상 전 연구에서는 키나제 영역을 가진 다른 단백질에 결합하지 않고 PLK 계열의 키나제 영역에 고도로 선택적으로 결합하는 것이 밝혀졌다.임상 연구에 따르면 최대 허용 용량에서 볼라세르티브의 부작용에는 빈혈(22%), 혈소판감소증, 중성미자 및 열 중성미자가 포함된다.[16]신경증을 포함하는 빈카 알칼로이드와 세단과 같은 다른 항정신병 약물과 함께 보이는 일반적인 부작용은 volasertib에서 관찰되지 않았다.

연구

volasertib에 대한 사전 임상 연구는 PLK1 기능에 결합하고 차단하는 데 매우 효과적이며, 체외 및 체내 모두에서 대장 및 비소세포 폐암 세포에서 프로그램된 세포 사망을 유발한다는 것을 입증했다.volasertib은 또한 빈카 알칼로이드나 택사인과 같은 기존의 항정신병 약물에 더 이상 민감하지 않은 암세포에서 세포사멸을 일으킬 수 있다.[15]이는 빈카 알칼로이드와 택사 화학요법치료제에 대한 내성이 생긴 환자에게 2차선 치료제로 사용할 경우 volasertib가 효과적일 수 있음을 시사한다.

고형암 환자 65명을 대상으로 한 Volasertib에 대한 첫 번째 인체 실험은 이 약이 환자에게 투여하기에 안전하며 혈류에서 안정적이라고 보고했다.이 연구는 또한 이 약의 바람직한 항암 활동도 보고했다. 3명의 환자가 부분적인 반응을 얻었고, 48%의 환자가 안정된 질병을 얻었으며, 6명의 환자가 6개월 이상의 무료 생존을 달성했다.[16]재발/난치성 급성 골수성 백혈병 환자의 시타라빈과 함께 볼라세르티브를 1단계 더 실험한 결과 28명의 환자 중 5명이 완전한 반응을 보였고 2명은 부분적인 반응을 얻었으며 6명의 환자는 더 이상 질병이 악화되지 않았다고 보고했다.[17]

임상시험

Volasertib 현재 I과 II의 시련과 아직 FDA.Volasertib로 허가제 될 수 있는 단계에서 수사를 받고는 여러 종양 조직은 목표 PLK1이 저조한 치료 결과 모두 동일한 전반적인 생존과 연관이 있으므로 종양 조직의 최고 80%를 overexpressed에 의해 입증에 효과적일 수 있다.[1][6][11]1단계와 2단계 임상시험은 난소암, 유두암 및 급성 골수성 백혈병, 림프종, 골수분열성 신드롬, 비소형 폐암 등 고형종양 및 혈액학적 악성종양에서 볼라세르티브의 효과를 조사하여 1단계와 2단계 임상시험이 활발하다.[18][3]

2017년 1월 현재, 2017년 2월 완료를 목표로, 1단계 III 시험 (65대 이상 AML의 경우) 중이다.[19]

참조

  1. ^ a b Schöffski P (June 2009). "Polo-like kinase (PLK) inhibitors in preclinical and early clinical development in oncology". The Oncologist. 14 (6): 559–70. doi:10.1634/theoncologist.2009-0010. PMID 19474163.
  2. ^ "Volasertib* receives FDA Breakthrough Therapy designation for treatment of patients with acute myeloid leukaemia". Boehringer Ingelheim. 17 September 2013. Archived from the original on 4 February 2017.
  3. ^ a b "Volasertib - Boehringer Ingelheim". AdisInsight. Springer Nature Switzerland AG.
  4. ^ a b Barr FA, Silljé HH, Nigg EA (June 2004). "Polo-like kinases and the orchestration of cell division". Nature Reviews. Molecular Cell Biology. 5 (6): 429–40. doi:10.1038/nrm1401. PMID 15173822. S2CID 7093201.
  5. ^ a b Garland LL, Taylor C, Pilkington DL, Cohen JL, Von Hoff DD (September 2006). "A phase I pharmacokinetic study of HMN-214, a novel oral stilbene derivative with polo-like kinase-1-interacting properties, in patients with advanced solid tumors". Clinical Cancer Research. 12 (17): 5182–9. doi:10.1158/1078-0432.ccr-06-0214. PMID 16951237.
  6. ^ a b c d Santamaria A, Neef R, Eberspächer U, Eis K, Husemann M, Mumberg D, et al. (October 2007). "Use of the novel Plk1 inhibitor ZK-thiazolidinone to elucidate functions of Plk1 in early and late stages of mitosis". Molecular Biology of the Cell. 18 (10): 4024–36. doi:10.1091/mbc.E07-05-0517. PMC 1995727. PMID 17671160.
  7. ^ Fisher RA, Ferris DK (2002). "The functions of Polo-like kinases and their relevance to human disease". Curr Med Chem. 2 (2): 125–134. doi:10.2174/1568013023358906.
  8. ^ Holtrich U, Wolf G, Bräuninger A, Karn T, Böhme B, Rübsamen-Waigmann H, Strebhardt K (March 1994). "Induction and down-regulation of PLK, a human serine/threonine kinase expressed in proliferating cells and tumors". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 91 (5): 1736–40. Bibcode:1994PNAS...91.1736H. doi:10.1073/pnas.91.5.1736. PMC 43238. PMID 8127874.
  9. ^ Steegmaier M, Hoffmann M, Baum A, Lénárt P, Petronczki M, Krssák M, et al. (February 2007). "BI 2536, a potent and selective inhibitor of polo-like kinase 1, inhibits tumor growth in vivo". Current Biology. 17 (4): 316–22. doi:10.1016/j.cub.2006.12.037. hdl:21.11116/0000-0002-1033-2. PMID 17291758. S2CID 14953248.
  10. ^ Winkles JA, Alberts GF (January 2005). "Differential regulation of polo-like kinase 1, 2, 3, and 4 gene expression in mammalian cells and tissues". Oncogene. 24 (2): 260–6. doi:10.1038/sj.onc.1208219. PMID 15640841.
  11. ^ a b Eckerdt F, Yuan J, Strebhardt K (January 2005). "Polo-like kinases and oncogenesis". Oncogene. 24 (2): 267–76. doi:10.1038/sj.onc.1208273. PMID 15640842.
  12. ^ Weichert W, Ullrich A, Schmidt M, Gekeler V, Noske A, Niesporek S, et al. (April 2006). "Expression patterns of polo-like kinase 1 in human gastric cancer". Cancer Science. 97 (4): 271–6. doi:10.1111/j.1349-7006.2006.00170.x. PMID 16630118.
  13. ^ Liu X, Erikson RL (May 2003). "Polo-like kinase (Plk)1 depletion induces apoptosis in cancer cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100 (10): 5789–94. Bibcode:2003PNAS..100.5789L. doi:10.1073/pnas.1031523100. PMC 156279. PMID 12732729.
  14. ^ Schmit TL, Ahmad N (July 2007). "Regulation of mitosis via mitotic kinases: new opportunities for cancer management". Molecular Cancer Therapeutics. 6 (7): 1920–31. doi:10.1158/1535-7163.mct-06-0781. PMID 17620424.
  15. ^ a b Rudolph D, Steegmaier M, Hoffmann M, Grauert M, Baum A, Quant J, et al. (May 2009). "BI 6727, a Polo-like kinase inhibitor with improved pharmacokinetic profile and broad antitumor activity". Clinical Cancer Research. 15 (9): 3094–102. doi:10.1158/1078-0432.ccr-08-2445. PMID 19383823.
  16. ^ a b Gil T, Schoffski P, Awada A, Dumez H, Bartholomeus S, Selleslach J, et al. (May 2010). "Final analysis of a phase I single dose-escalation study of the novel polo-like kinase 1 inhibitor BI 6727 in patients with advanced solid tumors". Journal of Clinical Oncology. 20 (28, 15_suppl): 3061. doi:10.1200/jco.2010.28.15_suppl.3061.
  17. ^ Bug G, Schlenk RF, Müller-Tidow C, Lübbert M, Krämer A, Fleischer F, et al. (November 2010). "Phase I/II study of BI 6727 (volasertib), an intravenous polo-like kinase-1 (Plk1) inhibitor, in patients with acute myeloid leukemia (AML): results of the dose finding for BI 6727 in combination with low-dose cytarabine". Blood. 116 (21): Abstract 3316. doi:10.1182/blood.V116.21.3316.3316.
  18. ^ "Clinical Trials.gov Search of: Volasertib". ClinicalTrials.gov. 2011.
  19. ^ ClinicalTrials.gov에서 65세 이상 환자의 저선량 시타라빈과 이전에 치료되지 않은 급성 골수성 백혈병(POLO-AML-2)을 결합한 Volasertib의 임상 시험 번호 NCT01721876