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랩지프3

RAPGEF3
랩지프3
식별자
에일리어스랩게프3, CAMP-GEFI, EPAC, EPAC1, HSU79275, bcm910, 랩구아닌뉴클레오티드교환인자3
외부 IDOMIM: 606057 MGI: 2441741 HomoloGene: 21231 GenCards: RAPGEF3
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

10411

223864

앙상블

ENSG000079337

ENSMUSG000022469

유니프로트

O95398

Q8VCC8

RefSeq(mRNA)

NM_001098531
NM_001098532
NM_006105

NM_001177810
NM_001177811
NM_144850
NM_001357630

RefSeq(단백질)

NP_001092001
NP_001092002
NP_006096

NP_001171281
NP_001171282
NP_659099
NP_001344559

장소(UCSC)Chr 12: 47.73 ~47.77 MbChr 15: 97.74 ~97.77 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
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cAMP1(EPAC1) 또는 cAMP 조절 구아닌 뉴클레오티드 교환인자 I(cAMP-GEFI)에 의해 직접 활성화되는 교환인자로도 알려진 랩구아닌 뉴클레오티드 교환인자 3은 RAPGEF3 [5][6][7]유전자에 의해 인체에서 암호화되는 단백질이다.

이름에서 알 수 있듯이 EPAC 단백질(EPAC1 및 EPAC2)은 cAMP를 위한 세포 내 센서 패밀리이며 RAS 유사 소형 GTPas의 Rap 하위 패밀리에 대한 뉴클레오티드 교환 인자로 기능한다.

이력 및 검출

1957년 두 번째 메신저 cAMP의 획기적인 발견 이후, cAMP의 세포 내 기능을 중재하기 위해 진핵생물 cAMP 수용체의 세 패밀리가 확인되었다. 반면 단백질 키나제 A(PKA) 또는 cAMP 의존성 단백질 키나제 및 순환 뉴클레오티드 조절 이온 채널(CNG 및 HCN)은 1968년과 198년에 처음 공개되었다.EPAC 유전자는 1998년 두 연구 그룹에 의해 독립적으로 발견되었다.가와사키 등은 cAMP-GEFI와 cAMP-GEFII를 차등 표시 프로토콜을 사용하고 cAMP 결합 [7]모티브로 클론을 선별하여 뇌에서 농축된 새로운 유전자로 식별했다.De Roij와 동료들은 Ras와 Rap1에 대한 GEF와 cAMP 결합 부위에 대해 배열 상동성을 가진 단백질을 데이터베이스 탐색하여 RAPGEF3 [6]유전자의 식별과 후속 복제를 이끌었다.EPAC 패밀리의 cAMP 센서의 검출에 의해 cAMP 시그널링의 복잡성과 가능한 판독치가 이전에 생각했던 것보다 훨씬 정교해졌음을 알 수 있습니다.이는 cAMP의 순생리학적 영향이 EPAC와 PKA의존 경로의 통합을 수반하며, EPAC는 독립적으로 작용하거나 상승적으로 수렴하거나 특정 세포 기능을 [8][9][10]조절하는 데 서로 반대할 수 있기 때문이다.

진

인간 RAPGEF3 유전자는 12번 염색체에 존재한다(12q13.11: 47,734,367-47,771,041).[11]예측되는 많은 트랜스크립트 바리안트 중 NCBI 데이터베이스에서 검증되는 것은 트랜스크립트 바리안트1(6,239 bp), 2(5,773 bp) 및 3(6,003 bp)입니다.변종 1은 EPAC1a(923개의 아미노산)를 부호화하지만 변종 2와 3은 EPAC1b(881개의 [5]아미노산)를 부호화한다.

단백질 패밀리

포유동물에서 EPAC 단백질 패밀리는 EPAC1(이 단백질)과 EPAC2(RAPGEF4)의 두 가지 구성원을 포함합니다.이들은 또한 C3G(RAPGEF1), PDZ-GEF1(RAPGEF2), PDZ-GEF2(RAPGEF6), Repac(RAPGEF5), CalDAG-1AG를 포함하는 Rap/Ras 특이 GEF 단백질의 보다 확장된 패밀리에 속한다.

단백질 구조 및 활성화 메커니즘

EPAC 단백질은 이른바 중앙 "배전반"[12] 영역에 의해 연결된 두 개의 구조적 엽/반으로 구성됩니다.N 말단 조절엽은 cAMP 결합을 담당하며, C 말단엽은 뉴클레오티드 교환인자 활성을 포함한다.기저부 cAMP 프리 상태에서 EPAC는 N단자엽이 C단자엽 위에서 접혀 [13][14]활성부위를 차단하는 자동억제배열로 유지된다.cAMP를 EPAC에 결합하면 조절 및 촉매 반쪽 사이에 힌지 모션이 유도됩니다.그 결과 조절 로브가 촉매 로브에서 멀어져 활성 [15][16]부위가 해방됩니다.또한 cAMP는 조절엽 내에서 지질결합 모티브의 노출로 이어지는 배향 변화를 촉진하여 EPAC1을 [17][18]혈장막으로 적절하게 타겟팅할 수 있도록 한다.cAMP 매개 EPAC [19][20]활성화에도 장내적으로 유리한 단백질 역학의 변화가 포함되어 있다.

조직 분포 및 세포 위치 파악

인간과 생쥐의 EPAC1 mRNA 발현은 어느 곳에서나 볼 수 있다.Human Protein Atlas 문서에 따르면 EPAC1 mRNA는 모든 정상 인체 조직에서 검출됩니다.또한 분석된 [21]80개 조직 시료의 50% 이상에서 중~고농도의 대응단백질도 측정할 수 있다.생쥐의 경우 신장, 난소, 골격근, 갑상선 및 뇌의 특정 영역에서 높은 수준의 EPAC1 [7]mRNA가 검출됩니다.

EPAC1은 세포 기능이 공간적, 시간적 방식으로 엄격하게 조절되는 다기능 단백질이다.EPAC1은 세포주기의 [22]다른 단계에서 다양한 세포하위치에 국소화된다.일련의 세포 파트너와의 상호작용을 통해 EPAC1은 혈장막,[18][23][24][25][26][27][28] 핵 외피 [29][30][31]및 세포골격에서 이산 시그널롬을 형성하며, EPAC1은 수많은 세포 기능을 조절한다.

임상 관련성

EPAC1의 유전자 조작 마우스 모델에 기초한 연구는 생리학적 및 병태생리학 조건 모두에서 EPAC1의 생체 내 기능을 이해하는 데 귀중한 통찰력을 제공했다.전체적으로 EPAC1 또는 EPAC1과 EPAC2가 결핍된 마우스는 큰 표현형 결함 없이 비교적 정상으로 나타난다.이러한 관측치는 cAMP가 생존에 필수적이지 않은 주요 응력 반응 신호라는 사실과 일치합니다.따라서 EPAC1은 EPAC 기반 치료제의 온타깃 독성이 낮을 가능성이 높기 때문에 치료 개입의 매력적인 대상이 됩니다.현재까지 생쥐의 EPAC1에 대한 유전자 및 약리학적 분석 결과 EPAC1은 심장 스트레스와 [32][33]심부전, 렙틴 저항성과 에너지 항상성,[34][35][36][37][38] 만성 통증,[39][40] 감염, 암 전이,[41] 대사[42] 및 이차 [43]지혈에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.흥미롭게도, EPAC1 결핍 쥐는 응고 시간이 길어지고 더 적은, 더 젊고, 더 크고, 더 많은 작용제 반응성 혈소판을 가지고 있다.EPAC1은 성숙한 혈소판에는 존재하지 않지만, 정상적인 거혈구와 주요 혈소판 [43]기능에 관여하는 몇 가지 중요한 단백질의 후속 발현에 필요하다.

약리작용제 및 길항제

EPAC 단백질의 표적화 치료 가능성을 탐구할 뿐만 아니라 EPAC 매개 cAMP 시그널링의 기능을 더 잘 이해하기 위해 EPAC 단백질에 특정한 작은 조절제를 발견하고 개발하는 데 상당한 관심이 있었다.EPAC와 PKA의 cAMP 결합 부위의 주요 차이를 대상으로 한 구조 기반 설계에 의해 EPAC1을 [44][45]선택적으로 활성화할 수 있는 cAMP 아날로그인 8-pCPT-2'-O-Me-cAMP가 식별되었다.추가 수정으로 보다 안정적인 막 투과성 EPAC 특이 작용제를 [46][47][48][49]개발할 수 있었다.

높은 throughput 스크리닝 노력으로 몇 가지 새로운 EPAC 특이적 억제제(ESI)[50][51][52]가 발견되었으며, 그 중 두 개의 ESI가 EPAC1에 [51]대한 활성도가 거의 없는 EPAC2 선택 길항제 역할을 했다.EPAC1 over EPAC2에 대한 선택성이 완만한 또 다른 ESI인 CE3F4도 [53]보고되었다.EPAC 특이 길항제 발견은 EPAC 활성의 약리학적 조작을 가능하게 하는 연구 이정표를 나타낸다.특히 생체 내 활성도가 뛰어나고 독성이 최소인 EPAC 길항제 ESI-09는 EPAC 단백질의 생리기능을 탐색하고 동물병 [39][41][54]모델에서 EPAC를 대상으로 하는 치료 잠재성을 시험하는 데 유용한 약리학적 도구인 것으로 나타났다.

메모들

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