올니의 병변
Olney's lesions
NMDA 수용체 길항제 신경독성(NAMA)이라고도 불리는 올니의 병변은 실험적으로 연구되어 뉴런 손상을 일으킨 약물에 의한 잠재적 뇌손상의 한 형태지만 약리치료와 마취의 설정에서 의사들이 인간에게 투여하고 있다. 이들은 1989년 PCP와 관련 약물에 의한 신경독성을 조사하기 위한 연구를 수행한 존 올니의 이름을 딴 것이다.[1] 그들은 두 가지 이유로 중요하다. 우선 NMDA 수용체 길항제란 알츠하이머병용 메만틴, 파킨슨병용 아만타딘 등 인체질환 치료제를 의사가 처방한 약물로, 재탕으로 복용하는 길거리 약물로도 발생한다. 두 번째로 마취과 분야에서 많은 일반 마취제의 분열성 마취는 NMDA 수용체 길항제 특성 때문이다. 올니 병변의 뉴런 퇴행은 뉴런 괴사 또는 뉴런의 죽음으로 진화하기 때문에 올니의 병변이 실험동물뿐만 아니라 인간에게도 일어나는지를 판단하는 것이 중요하다. 본질적인 문제는 NMDA 수용체 길항제 약물을 인간의 신경독으로 간주할 것인가 하는 것이다. 만약 대답이 긍정적이면, 약리치료와 마취에 대한 환자 안전의 영향은 각각 심오할 것이다.
역사
1989년 올니 외 연구진은 PCP, MK-801(디조실핀) 및 케타민을 포함한 NMDA 길항제 투여 쥐의 뇌에서 뉴런 퇴색 및 기타 세포독성 변화("전원")가 발생한다는 사실을 발견했다.[2] 전자현미경 검사에 의한 후측 응고 및 역행성 피질의 뉴런 검사 결과 NMDA 대항제 투여 후 2시간 후에 명백해진 대형 변두리에서 미토콘드리아의 명백한 리틱 파괴가 발견되었다. 쥐에게 1.0(mg/kg sc) MK-801을 투여한 후, 이러한 신경독성 변화는 투여 후 약 12시간까지 더욱 뚜렷해졌지만, 대부분의 세포의 형태학은 투여 후 약 24시간 동안 가벼운 현미경으로 정상으로 나타났다. MK-801의 10 (mg/kg sc) 용량으로, 투약 후 48시간 동안 가벼운 현미경으로 여전히 진공 반응이 보였다. NMDA 대항제 MK-801과 PCP를 반복 투여한 후, 퇴색 반응은 한 번의 투여 후 반응과 일치하는 것으로 보였기 때문에 누적 신경독성 효과의 증거가 없거나 반복 투여로 돌이킬 수 없는 단계로 반응이 진행되었다. 경광현미경으로 볼 수 있는 신경독성 변화를 유발한 케타민과 타일타민은 투여 4시간 후 각각 40(mg/kg sc)과 10(mg/kg sc)이었다. 이러한 신경독성 변화를 생산하는 약의 효력은 NMDA 적대자들인 MK-801 > PCP > 타일타민 > 케타민으로서의 효력과 일치한다.
연구원 롤랜드 N. 아우어는 테스트 랫드에서 연령과 성별의 상관관계와 NMDA 수용체 길항제 신경독성 발달 등을 살펴보기 위해 비슷한 연구를 실시했다. 나이 든 쥐들은 NAN이 개발된 후에 훨씬 더 높은 사망률을 경험했다. 암컷 쥐들은, 모든 연령대에서, NAN의 결과로 괴사(죽은) 뉴런의 발생률이 더 높은 것으로 발견되었다.[3]
인간에게 흔히 사용되는 마취제(특히 치의학에서)인 아산화질소도 쥐의 뇌에 맥이 풀리는 현상을 일으키지만 돌이킬 수 없는 병변을 일으키지는 않는 것으로 나타났다.[4]
기침약에서 흔히 발견되는 항독성 물질인 덱스트로메토르판(Dextromethorphan)은 75mg/(kg ip)의 용량으로 투여할 때 쥐의 뇌에 공전증을 유발하는 것으로 나타났다.[5] 그러나 120mg/kg에 달하는 단회 용량으로 암컷 랫드에 덱스트로메토르판 수산화물(DXM HBr)을 경구 투여해도 4~6시간 또는 투여 후 24~26시간에는 검출 가능한 신경독성 변화가 일어나지 않았다(암컷은 NMDA 길항제 신경독성에 더 민감하다).[6] 동일한 연구진은 또한 30일 동안 최대 400mg/(kg) DXM HBr까지 경구 투여한 수컷 랫드 또는 120mg/(kg) DXM HBr을 경구 투여한 암컷 랫드의 역행성 또는 정음성 피질에서 신경독성 변화의 증거를 발견하지 못했다. 칼리스 외 (2007) 또한 쥐가 30일 동안 9 mg/(kg day sc) (+-MK-801 수소 말산염을 투여한 것이 예상대로 검출 가능한 빈혈을 발생시킨다는 것을 발견했다. 수컷 쥐에게 30mg/(kg ip) 덱스트러판(덱스트러판)을 투여했을 때, 신경독성 변화는 투여 후 30분밖에 관찰되지 않았다.[7]
설사 총신경절세포의 가설이 인간에게 거짓으로 판명되더라도, NMDA 적대자들은 NMDA 수용체들이 결정적인 역할을 하는 과정인 장기적 전위작용에 대한 효과로 인해 시냅스 구조를 영구적으로 변화시킬 잠재력이 분명히 있다. 아마도 반복적으로 사용하면 NMDA 수용체 시스템의 허용오차, 즉 다운규제로 인해 이러한 현상이 나타날 것이다. 이는 다양한 구조, 특히 복측 시각적 흐름의 기능/관계를 실질적으로 변화시킬 수 있으며, 아마도 새로운 정신 활성 물질의 만성 사용자로부터 환각제 지속 인식 장애(HPPD)의 일화적 보고의 원인일 수 있다.[8][original research?]
1999년 아만타딘 치료를 받은 8명의 환자들을 대상으로 한 요하네스 코른후버의 부검 연구에서는 올니의 병변이 발생하는 선택적으로 취약한 뇌 부위, 즉 응고 및 역행성 피질을 조사했으며 올니의 병변에 대한 증거는 발견되지 않았다.[9]
2013년 자기공명영상을 이용한 연구에서는 케타민 중독자의 뇌병변(매주 0.2g에서 0.5~12년 동안 매일 1g까지 사용)이 중독 지속시간과 케타민의 일일 섭취량에 따라 중증도로 나타났다. 피질 위축과 피상적인 백색 물질의 구멍이 일찍부터 보인다. 중독성 병변이 4년 후 뇌 전체로 퍼지고 손상은 주머니와 다른 더 깊은 뇌 구조에서 뚜렷하게 나타난다.[10]
예방
의료 환경에서는 NMDA 수용체 길항제들을 마취제로 사용하므로 GABAA 수용체 양성 알로스테리 조절기를 사용하여 이들에 의해 유발되는 신경독성을 효과적으로 예방한다.[11] NAN을 억제하는 데 효과가 있는 약으로는 클로니딘과 같은 항고콜린제,[12] 벤조디아제핀, 바비투라테스[13], 알파아드레날린 작용제 등이 있다. 반대로, 요힘빈과 같은 알파-2 아드레날린 적대자를 가진 NMDA-항체주의자들의 공동행정은 이론적으로 NAN을 강하게 할 수 있다.
논란
칼 L. R. 얀센의 저서에서 케타민은 다음과 같다. 꿈과 현실, 발표되지 않은 연구는 원숭이 뇌에 인용된다. 따라서 DXM이 올니의 레시온을 일으켰다는 의견이 도마에 올랐다. 얀센은 다음과 같이 쓰고 있다.
롤랑 아우어는 다람쥐원숭이에 디조실핀, 즉 MK-801을 주사했고 어떤 빈혈도 생산할 수 없었다.[14]
올니의 병변이 발생하는 뇌 부위는 초자연주의[15][R]ats가 인간보다 거의 두 배나 높은 뇌 대사율을 가지고 있다는 것을 보여준다.[16] 병변이 설치류에서 나타날 수 있지만 크고 성숙한 영장류 뇌에서는 나타나지 않는 것은 이러한 높은 기초적인 대뇌대사율 때문이다. 케타민은 랫드에서 셧다운제를 활성화하는 용량보다 낮은 용량에서 과다 흥분과 행복감을 유발한다.
프랭크 샤프도 이 지역에서 일한다. 나는 샤프와 1998년에 이 문제가 어떻게 일어났는지 토론했다. 그의 견해는 쥐의 되돌릴 수 있는 독성 변화가 40mg/kg에서 나타나기 시작했으며 100mg/kg에서 더 이상의 변화가 일어나지 않는 수준(고원)에 이르렀는데, 이때 약간의 [<- 리틀 또는 문자 그대로?] 세포사멸은 볼 수 없었지만, 문제는 이 점을 넘어서 진척되지 않을 것이라는 것이었다. 원숭이에게 독성 변화를 일으키기 위한 광범위한 시도는 최대 10mg/kg 용량에서 완전히 실패했다. 이 고릴라 연구는 발표되지 않았다.
나는 올니의 동료인 누리 파버 박사의 견해를 찾았다. 그의 연구팀의 연구는 N-P 수용체를 적어도 2시간 동안 차단해야 가역적인 변화를 일으킬 수 있고, 어떤 세포사멸을 일으키기 위해서는 적어도 24시간 동안 쥐들에게서. [...]e는 지금까지 원숭이 연구에 사용된 방법들이 아마도 너무 어렸기 때문에 불만족스럽다고 생각했다. 오직 어른 쥐만이 독성 변화를 보여준다. 그는 나이든 고릴라들과 함께 이 작업을 하기 전, 그리고 제약회사들이 그들의 무해하다는 주장을 뒷받침하기 위해 고릴라 연구를 발표하기 전까지는 영장류에서 이 약물에 대한 깨끗한 건강증명서를 받아들일 준비가 되지 않았다.
따라서 현재(2000년 1월) 케타민이 원숭이에게 독성 세포 변화를 일으킬 수 있다는 공개된 증거는 없다. 우리가 알고 있는 프랭크 샤프의 미발표 원숭이 데이터는 실제로 10mg/kg까지 복용해도 손상이 없다는 것을 보여준다.
— Karl Jansen, Ketamine: Dreams and Realities (2004)[17]
참고 항목
참조
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