마이크로키머리즘

Microchimerism
임신 중에는 면역세포의 양방향 트래픽이 태반을 통해 발생할 수 있다.교환된 세포는 증식하여 출산 후 수십 년 후에도 면역학적으로 활성화된 오래 지속되는 세포주를 형성할 수 있다.

마이크로키머리즘은 다른 개체로부터 유래한 소수의 세포들이 존재하며, 따라서 숙주 개체의 세포들과 유전적으로 구별된다.이 현상은 특정 유형의 자가면역질환과 관련이 있을 수 있지만, 이 관계에 대한 메커니즘은 명확하지 않다.이 용어는 그리스 신화의 키메라(Kimera)에 기초한 접두사 "마이크로" + "키메라"에서 유래했다.

종류들

인간

인간(그리고 아마도 모든 태반에서)에서 가장 흔한 형태는 태아의 세포가 태반을 통과하여 산모 내에서 세포 계열을 확립하는 태아 세포 미세 기모증(태아 세포 미세 기모증 또는 태아 기모증이라고도 함)입니다.태아 세포는 [1][2]산모에게서 수십 년 동안 지속되고 증식하는 것으로 기록되었다.다양한 면역 계통, 중간엽 줄기세포, 태반 유래 [3]세포와 같은 몇 가지 다른 세포 유형이 확인되었지만, 이 세포들의 정확한 표현형은 알려지지 않았다.시애틀에 있는 프레드 허친슨 암 연구 센터의 2012년 연구는 사망한 [4]여성의 뇌의 여러 영역에서 Y 염색체를 가진 세포를 발견했다.

태아성 미세모세포증은 임신 중과 출산 직후 대부분의 여성들에게 발생한다.그러나 아이를 가진 모든 여성이 태아 세포를 가지고 있는 것은 아니다.연구에 따르면 태아성 마이크로키머리즘은 킬러 세포 면역글로빈 라이크([5]KIR) 리간드에 의해 영향을 받을 수 있다.림프구는 또한 자연 킬러 세포가 임신 초기 3개월 동안 림프구의 약 70%를 구성하기 때문에 지속적인 태아성 미세 키머리즘의 발달에 영향을 미친다.산모의 모성 자연 킬러 세포에 대한 KIR 패턴과 태아 세포에 대한 KIR 리간드에 대한 KIR 패턴은 태아 미세 키머리즘에 영향을 미칠 수 있다.한 연구에서 KIR2DS1을 가진 산모들은 [5]KIR의 활성화에 부정적인 산모들에 비해 태아성 미세모세포증이 더 높게 나타났다.

이 세포들의 잠재적인 건강상의 결과는 알려지지 않았다.한 가지 가설은 이 태아 세포가 이식 대 숙주 반응을 일으켜 자가면역질환을 일으킬 수 있다는 것이다.이것은 왜 많은 자가면역 질환이 중년 [6]여성들에게 더 많이 발생하는지에 대한 잠재적인 설명을 제공한다.또 다른 가설은 태아 세포가 손상되거나 병에 걸린 모체 조직을 본거지 삼아 줄기세포 역할을 하고 [7][8]치료에 참여한다는 것이다.또한 태아 세포가 단지 무고한 구경꾼일 뿐이고 모성 [9]건강에 아무런 영향을 미치지 않을 수도 있다.

출산 후 약 50~75%의 여성이 태아 면역 세포주를 가지고 있다.모성 면역세포는 모성→모성 미세모성을 보이는 자손에서도 발견되지만,[10] 이 현상은 전자보다 약 절반 정도 빈도가 높다.

마이크로키머증은 [11]또한 심각한 면역 결핍 환자 집단에게 수혈 후에도 존재하는 것으로 나타났다.

마이크로키머리즘의 다른 가능한 원천에는 임신,[12] 즉 개인의 연상 형제자매, 쌍둥이 형제자매, 혹은 사라진 쌍둥이가 있으며, 세포는 자궁에서 받아들여진다.태아-모성 미세모세포증은 낙태나 [13]유산 후에 특히 흔하다.

동물

마이크로키머증은 소의 쌍둥이 대부분에서 발생한다.소(및 다른 소)에서, 이란성 쌍둥이의 태반은 보통 융합되고 쌍둥이들은 혈액 순환을 공유하여 세포주를 교환합니다.만약 쌍둥이가 수컷과 암컷 쌍이라면, XX/XY 마이크로키머증이 나타나고, 남성 호르몬이 암송아지를 부분적으로 남성화시켜 마틴 암송아지나 프리마틴을 생성한다.프리마틴은 암컷으로 보이지만 불임이므로 번식이나 유제품 생산에는 사용할 수 없습니다.남성 유전물질은 [14]혈액 샘플에서 검출될 수 있기 때문에 마이크로키머리즘은 상태를 진단하는 방법을 제공한다.

태아성 미세모체증

여러 연구에서 수컷 [15][16]태아의 임신 이후 산모의 인간과 쥐의 뇌에서 수컷 DNA가 확인되었습니다.태아에서 유래한 세포는 표면에 [15]신경전형 면역마커를 나타낼 수 있는 세포로 분화할 수 있다고 제안되어 왔다.모성 뇌의 미세모세포증이 질병으로 이어진다는 강력한 증거는 없지만 파킨슨병은 뇌 미세모세포의 [15]높은 발병률과 관련이 있다.알츠하이머병 연구는 거의 반대의 상관관계를 뒷받침한다. 태아에서 유래한 세포가 많을수록 알츠하이머에 [16]걸릴 확률이 낮아진다.

부태 항원에 대한 모성 내성

모태 인터페이스에는 태아 세포의 면역 거부반응을 막기 위한 많은 메커니즘이 있다.그럼에도 불구하고, 임신부들에게서는 전신 면역학적 변화가 일어난다.예를 들어 자가면역장애(류마티스 관절염, 다발성 경화증)를 앓고 있는 여성의 임신 [17][18]중 상태가 개선된다.임신 중 면역 반응의 이러한 변화는 태아 항원에 특정한 모성 성분으로 확대되는데, 태아 세포 전달과 모성 조직에 남아 있기 때문이다.임신 중 산모 조직의 태아 세포 수는 증가하며 CD4+ 조절 T 세포(Tregs)[19]의 확장과 관련이 있다.트레그의 감소와 십이지장 축적은 임신 합병증을 유발한다(전임신 전, 낙태).[19]마우스 모델에서, 대부분의 엄마의 태아 특이 CD8+ T 세포는 복제[20] 결실을 겪고 낮은 수준의 케모카인 수용체와 리간드를 발현합니다. 이는 남아 있는 태아 특이 CD8+ T 세포가 모태 인터페이스로 [21][22]들어가는 것을 방지합니다.엄마의 태아 특이 CD4+ T세포는 증식하고 FOXP3 발현에 의해 Treg 세포로 [23]분화한다.마우스 모델은 태아 특이적 트레그 세포가 성공적인 [24]임신을 위해 필요하다는 것을 보여준다.

유전되지 않은 모성 항원에 대한 태아 내성

태아 T세포는 자궁에서 발달하는 동안 축적된다.태아가 비상속 모성항원(NIMAs)에 노출되어 있어도 태아+ CD4 T세포는 알로안티겐에 의해 증식할 수 있으며, Treg세포에 우선적으로 분화되어 모성항원에 [25]대한 태아 면역반응을 방지할 수 있다.이 확장된 면역 내성은 산모와 자손 모두에게 지속되며 미세 자극 세포가 조직에 유지되도록 합니다.

NIMA에 대한 산후 내성

NIMA-specific 관용 태어난 몇가지 재미 있는 면역 표현형:민감하면 붉은 털 인자(아르 에이치)항원 erythrocyte에 Rh- 여성들 사이에서 알에취 양성 women,[26]장기적인 신장 동종 이식편 생존에NIMA-matched donor-recipient 동생 pairs,[27]와 골수 이식 이식 대 숙주 병의 날카로움에서 더 향상되는 것입니다. 있reduced, 기증자 줄기세포의 수용자가 NIMA와 [28]일치할 때.교차포스팅 동물 연구에 따르면 모유 수유를 통한 산후 NIMA 노출이 제거되면 NIMA와 일치하는 동종이식물의 생존이 감소하는 것으로 나타났다.이는 자손에게 NIMA 특이적 내성을 유지하기 위해서는 모유 수유가 필수적이지만, 산모의 세포 섭취만으로는 NIMA 특이적 내성을 우선시하지 않는다는 것을 시사한다.산전 및 산후 모두 NIMA 특이적 [29]내성을 유지하기 위해 산모의 세포에 노출되어야 한다.

마이크로 키메라 세포의 이점

기존 자가면역장애의 심각도는 임신 중 감소하며 태아 미세기동세포 수치가 지난 3개월 [30][18]동안 가장 높을 때 가장 뚜렷하다.이 세포들은 또한 손상된 모세포를 대체하고 조직 기능을 회복할 수 있다(I형 당뇨병 마우스 모델은 결함이 있는 모세포를 태아에서 유래한 췌장[31] 세포로 대체한 것을 보여주었다).태아의 미세 자극 세포는 파킨슨병이나 심근경색 모델에서 손상된 세포를 침투시켜 대체하는 세포 유형으로 분화할 수 있다.그들은 또한 신생 혈관 형성에 의한 상처 치유에 도움을 준다.출생 후 자손의 관리를 촉진하기 위해 태아 미세 자극 세포의 모체 조직으로의 파종이 제안되었다(모체 유방 조직의 파종은 수유를 촉진할 수 있고 뇌의 파종은 모체 [29]주의를 강화시킬 수 있다).

자가면역질환 및 유방암과의 관계

마이크로키머증은 자가면역질환과 관련이 있다.독립적인 연구들은 태아에서 유래한 미세 키메라 세포가 전신 경화증의 [2][32]병인에 관여할 수 있다는 것을 반복적으로 시사했다.또한, 모성 기원의 미세 자극 세포는 소아에서 발견되는 자가 면역 질환 그룹, 즉 소아 특발성 염증성 근질환의 병인에 관여할 수 있다(예로는 소아 피부 근염이 [33]있을 수 있다.마이크로키머리즘은 이제 전신 홍반성 [34]낭창을 포함한 다른 자가면역질환에 더 많이 관련되어 있다.반대로, 병변에서 미세 키메라 세포의 역할에 대한 대체 가설은 손상된 [35]장기의 조직 복구를 촉진할 수 있다는 것이다.

게다가 건강한 여성에게서 채취한 샘플에 비해 유방암 스트로마에서도 태아 면역세포가 자주 발견되고 있다.그러나 태아 세포주가 종양의 발달을 촉진하는지, 반대로 여성의 유방암 [36][37]발생을 막는지는 명확하지 않다.

전신성 홍반성 낭창

산모의 태아세포 존재는 특정 자가면역질환에 관한 한 유익성과 연관될 수 있다.특히 남성 태아 세포는 전신성 홍반성 낭창을 가진 산모들을 돕는 것과 관련이 있다.낭창성 신장염 환자로부터 신장 생체 검사를 받았을 때, DNA를 추출하여 PCR로 실행했습니다.남성의 태아 DNA가 정량화되어 특정 Y염색체 배열의 존재가 발견되었다.신장 생체 검진에서 남성 태아 세포를 포함한 낭창 신염이 있는 여성들은 더 나은 신장 계통의 기능을 보였다.신부전과 관련된 혈청 크레아티닌의 수치는 남성 태아 [38]세포의 수치가 높은 산모들에게서 낮았다.반면 낭창신염을 앓은 남성 태아세포가 없는 여성은 사구체신염이 더 심각하고 혈청 크레아티닌 [38]수치가 더 높았다.

태아세포가 특정 자가면역질환과 관련된 미세모세포증에서 수행하는 구체적인 역할은 완전히 이해되지 않았다.하지만, 한 가설은 이 세포들이 항원을 공급하고, 염증을 일으키고 다른 외래 [38]항원의 방출을 유발한다고 말한다.이것은 치료제 역할을 하는 대신 자가면역질환을 유발할 것이다.다른 가설은 태아의 미세기동세포가 조직을 회복하는데 관여한다는 것이다.조직에 염증이 생기면 태아의 미세 자극 세포는 손상된 부위로 [38]가서 조직의 회복과 재생을 돕는다.

갑상선 질환

태아 모성 마이크로키머증은 자가면역성 갑상선 질환과 관련이 있을 수 있다.자가면역 갑상선 질환 환자의 혈액과 갑상선 내벽에 태아 세포가 있다는 보고가 있었다.이 세포들은 산모의 면역 억제가 상실된 후 분만 후 활성화될 수 있어 이러한 질병의 병인에 [39]태아 세포의 역할을 시사한다.하시모토 갑상선염(HT)과 그레이브스병(GD)의 두 가지 갑상선 질환은 조혈모세포 이식 후 발생하는 이식편 대 숙주 질환과 유사성을 보인다.태아 세포는 갑상선과 같은 모체 조직을 형성하고 산후 수년간 생존할 수 있다.갑상선에 있는 이 태아 미세 자극 세포들은 갑상선 [39]질환에 걸린 여성들의 혈액에서 나타난다.

셰그렌 증후군

쇼그렌 증후군(SS)은 외분비선의 자가면역성 류마티스 질환이다.출산 후 SS 발생률의 증가는 SS와 임신의 관계를 나타내며, 이는 태아 미세 키머리즘이 SS 병인에 관련될 수 있다는 가설로 이어졌다.연구는 SS에 걸린 20명의 여성 중 11명의 경미한 침샘에 Y염색체 양성 태아 세포가 존재하지만 8개의 정상 대조군 중 1개에서만 존재함을 보여주었다.타액샘의 태아세포는 [40]SS의 발육에 관여할 수 있음을 시사한다.

구강지느러미

Licen Planus(LP)는 원인 불명의 T세포 매개 자가면역 만성질환이다.여성은 남성보다 발병률이 3배 높다.LP는 T림프구가 상피 하층에 침투하여 기저세포를 손상시키고 아포토시스를 일으키는 것이 특징이다.태아 마이크로키머증은 태아 대 숙주 반응을 일으킬 수 있으며, 따라서 [41]LP를 포함한 자가면역질환의 병인에 영향을 미칠 수 있다.

유방암

여러 연구에 따르면 임신은 유방암의 예후에도 긍정적인 영향을 끼친다. 또한 이 종양 [45]질환의 진단 후 생존 가능성을 분명히 증가시킨다.임신의 가능한 긍정적인 영향은 혈액과 산모 [1]조직에 있는 태아 세포의 지속성으로 설명될 수 있다.

태아 세포는 아마도 말초혈액에서 종양 조직으로 활발하게 이동하며 종양 기질에[37] 우선적으로 정착하고 건강한 유방 [47]조직에 가까워질수록 집중력이 떨어진다.태아 세포가 유방암 예후에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 두 가지 메커니즘이 제안된다.첫 번째 메커니즘은 태아 세포가 암세포만 감독하고 필요하다면 면역체계의 구성 요소를 끌어들인다는 것을 암시한다.두 번째 방법은 태아 세포의 존재에 의해 유발되는 면역 시스템의 하향 조절이 궁극적으로 암 예방으로 이어질 수 있다는 것이다. 왜냐하면 FMC가 있는 여성은 낮은 농도의 염증 매개자를 생산하고, 이는 신생물 조직의 [48]발달로 이어질 수 있기 때문이다.

효과는 또한 마이크로키머리즘의 수준에 따라 달라집니다.하이퍼키머리즘(미소키머리즘의 정도가 너무 높음)은 저키머리즘(미소키머리즘의 낮은 비율)과 마찬가지로 FMC의 부정적인 영향과 관련이 있을 수 있으며 [49][50]따라서 유방암의 더 나쁜 예후를 촉진할 수 있다.유방암에 걸린 여성은 동종 태아 세포를 획득하고 유지하는 과정에서 실패할 수 있다고 합니다.저농도 및/또는 태아세포의 완전한 부재는 악성 과정의 발달 소인을 나타낼 수 있다.

기타 암

S. Hallum에 대한 연구는 남성 기원의 태아 세포와 난소암의 위험 사이의 연관성을 보여준다.Y염색체의 존재는 여성의 혈액에서 외래세포를 검출하는데 사용되었다.미세모세포증은 임신의 결과로, 외래세포가 수혈 또는 이식 기원이었을 가능성은 여성의 건강 때문에 거부되었다.남성 기원의 마이크로키머즘 세포에 양성 반응을 보인 여성들은 [51]음성 반응을 보인 여성들보다 난소암의 위험률을 낮췄다.노년기의 임신은 난소암의 위험을 줄일 수 있다.임신 후 미세 자극 세포의 수가 감소하며 폐경 후 여성들에게서 난소암이 가장 흔하다.이것은 태아 마이크로키머증이 난소암에도 보호 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다.또한 미세 키메라 세포는 주변의 건강한 폐 조직보다 폐 종양에서 몇 배 더 많이 군집한다.골수에서 나온 태아 세포는 종양 부위로 가서 조직 복구 기능을 [52]할 수 있다.태아세포 밀매 기원의 미세모세포증은 자궁경부암의 발병 또는 진행과 관련이 있을 수 있다.자궁경부암 환자에서 남성 세포가 관찰되었지만 양성 대조군은 아니었다.미세 자극 세포는 여성의 면역체계의 변화를 유도하고 경부 조직을 HPV 감염에 더 취약하게 만들거나 종양 [53]성장에 적합한 환경을 제공할 수 있다.

상처 치유에 있어 미세 키머리즘의 역할

미세 기민 태아 세포는 콜라겐 I, III, TGF-β3을 발현하여 치유된 산모 제왕절개 흉터에서 확인되었다.이는 이러한 세포가 모성 피부 손상 신호로 인해 손상 부위로 이동하여 조직을 [54]복구하는 데 도움을 준다는 것을 암시합니다.

줄기세포

동물 모형

태아세포가 생쥐의 혈액 뇌 장벽을 넘을 수 있는지에 대한 실험 연구에서 태아 미세모세포증이 나타났다.이 세포들의 특성은 그들이 혈액 뇌 장벽을 넘어 손상된 뇌 [55]조직을 목표로 삼을 수 있게 해준다.이 메커니즘은 탯줄혈구가 뉴런과 유사한 단백질을 발현하기 때문에 가능하다.탯줄혈구가 뇌손상이나 뇌졸중이 있는 쥐에게 주입되면 뇌로 들어가 특정 신경세포 마커를 발현한다.이 과정에서 태아세포는 임신 중 뇌로 들어가 신경세포로 분화할 수 있다.태아 마이크로키머증은 모체의 [55]특정 신호에 반응하여 모체 쥐의 뇌에서 발생할 수 있습니다.

건강에 미치는 영향

태아 미세동작증은 모성 건강에 영향을 미칠 수 있다.배양에서 세포를 분리하는 것은 줄기세포의 특성을 바꿀 수 있지만 임신 중에는 체외 배양 없이 태아 줄기세포의 효과를 조사할 수 있다.일단 특징지어지고 분리되면, 혈액 뇌 장벽을 넘을 수 있는 태아 세포는 특정 [55]절차에 영향을 미칠 수 있다.예를 들어, 줄기세포를 분리하는 것은 탯줄과 같은 원천에서 줄기세포를 추출함으로써 달성될 수 있다.이 태아 줄기 세포들은 뇌조직을 복구하기 위해 정맥주입에 사용될 수 있다.임신의 호르몬 변화는 신경 발생을 변화시키고, 이것은 [55]태아 세포가 상처에 반응하기 좋은 환경을 만들 수 있다.

산모의 태아 세포에 대한 진정한 기능은 완전히 알려져 있지 않지만, 건강에 긍정적인 영향과 부정적인 영향에 대한 보고가 있었다.태아와 산모 사이의 유전자 공유는 이로 이어질 수 있다.모든 유전자가 공유되는 것은 아니기 때문에, 자원 [56]할당의 결과로 건강상의 합병증이 발생할 수 있다.임신 중 태아 세포는 모계를 조작하여 태반으로부터 자원을 끌어낼 수 있지만 모계는 이를 [56]제한하려고 합니다.

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