응집력

Cohesin
이 기사는 단백질 복합체에 관한 것이다.셀룰로오스 분해 박테리아에 있는 단백질 영역에 대한 내용은 응집체 도메인을 참조하십시오.
네 가지 구성성분 단백질 서브유닛을 보여주는 응집력 다이어그램

코세틴은 자매 크로마티드 응집, 동음이의 재조합, DNA 루핑을 매개하는 단백질 복합체다.응집력은 SMC3, SMC1, SCC1, SCC3(인간 내 SA1 또는 SA2)로 구성된다.코세틴은 DNA 복제 후 자매 크로마티드를 결합하여 결합을 제거하면 자매 크로마티드가 분리될 때 아나파제가 될 때까지 고정시킨다.이 단지는 고리 모양의 구조를 이루고 있으며, 응집 링 내부에 끼임으로써 자매 크로마티드가 함께 붙는 것으로 여겨진다.코세진은 콘덴신, 묵BEF, SMC-ScpAB를 포함하는 SMC 단백질 복합체군에 속한다.

코세진은 더글라스[1] 코쉬랜드와 킴 나스미스에 의해 싹트고 있는 효모에서 별도로 발견되었다.[2]

구조

SMC 모델 및 응집 구조

코세진은 SMC1, SMC3, RAD21, SCC3(SA1 또는 SA2)로 구성된 복합단백질 복합체다.[3]SMC1과 SMC3는 SMC 계열의 구조 유지 관리 제품군이다.SMC 단백질은 ATP 결합 카세트 유사 '헤드' 영역과 ATPase 활성(N과 C 단자의 상호작용에 의해 형성됨)의 두 가지 주요 구조적 특성을 가지고 있으며, SMC의 조광화가 가능한 힌지 영역이다.헤드와 힌지 영역은 긴 반병렬 코일 코일을 통해 서로 연결된다.조광기는 경첩으로 연결된 V자 형태로 존재한다.

RAD21의 N-단자 영역에는 SMC3의 코일 코일과 함께 3나선다발을 이루는 2개의 α-헬릭이 있다.[4]RAD21의 중심 지역은 대체로 구조화되지 않은 것으로 생각되지만 응집력 규제자를 위한 몇 개의 결합 사이트를 포함하고 있다.여기에는 SA1 또는 SA2의 바인딩 사이트,[5] 분리 분해효소 분리에[6] 대한 인식 모티브 및 PDS5A, PDS5B 또는 NIPBL로 경쟁적으로 바인딩된 지역이 포함된다.[7][8][9]RAD21의 C-단자 영역은 smc1 헤드 도메인에서 두 개의 β-시트(β-시트)를 결합하는 날개형 나선형을 형성한다.[10]

RAD21이 SMC 단백질을 결합하면 SCC3도 RAD21과 연관시킬 수 있다.RAD21이 SMC1과 SMC3 둘 다에서 결합하면 응집 복합체가 폐쇄 링 구조를 형성한다.SMC 서브유닛과 RAD21 사이의 인터페이스가 열려 DNA가 응집 링을 통과하거나 빠져나갈 수 있다.[11]

많은 서브유닛과 그 인터페이스들이 구조물을 이용할 수 있지만, 전체 응집 복합체의 구조는 해결되지 않았다.응집력의 순응에 대한 우리의 지식은 주로 전자 현미경 검사에서 나온다.이러한 연구는 고리, 긴 막대, 그리고 가장 최근에는 접힌 순응을 포함한 수많은 순응에서 응집력을 밝혀냈다.세포 내부에 어떤 순응이 지배적인지, 샘플 조제에 의해 어떤 것이 유도되는지 알 수 없다.[12]

함수

응집 링은 많은 기능을 가지고 있다.

1. 유사분열(및 감수분열) 동안 각 자매 크로마티드가 반대 극지방으로 분리되도록 은유 중에 자매 크로마티드가 서로 연결되도록 하기 위해 사용된다.응집력이 없으면 각 자매 크로마티드에 부착된 스핀들 섬유가 다른 극에서 온 것인지 확인할 방법이 없기 때문에 세포는 자매 크로마티드 분리를 제어할 수 없을 것이다.

2. 염색체에 스핀들 부착을 용이하게 한다.

3. 재조합에 의해 DNA 수리를 용이하게 한다.

4. 최근에 응집력의 많은 새로운 기능들이 많은 다른 세포 과정들에서 발견되었다.코세진은 전사 조절, DNA 이중 가닥 절단 수리, 염색체 응결, 감수분열 I 시 동질 염색체 쌍, 감수분열 I 시 자매 키네토코어의 단방향성, 비동질 중심 결합, 염색체 구조 및 재배열, DNA 복제 등을 담당하는 것으로 나타났다.[13]

자매염색체 응집력

Cdc20(APC/C-cdc20)과 관련된 아나파제를 촉진하는 복합체는 프로테아솜에 의한 분해에 대한 Securin(아나파아제 억제제)을 나타낸다.APC/C-cdc20 매개 분해능에 이어 아나파아제(anapase)에서 분리되며, 분리효소(protease, securin과의 연관성에 의해 억제됨)를 렌더링하여 클라이신 서브 유닛을 분리한다.알파 클라이신은 SMC 3과 SMC 1을 모두 연결하는 응집 복합체와 연관되며, 유사분열과 감수분열([14]각각 Scc1과 rec8) 사이에 정확한 클라이신이 달라 궁극적으로 염색체에서 응집력을 제거하게 된다.

자매 염색체 응집력의 분리는 세포의 각 극(텔로파제)에 동일한 염색체 두 세트를 형성하는 아나파제 시작을 정의한다.그러면 두 딸 세포가 분리되고, 각각의 세포 주기의 새로운 라운드가 G0의 단계에서 새로 시작된다.세포가 분열할 준비가 되었을 때 세포 크기가 충분히 크거나 적절한 자극을 받기 때문에 세포 주기의 G1 단계로 진입하는 메커니즘을 활성화하고, 세포 중심체를 포함한 S(합성) 단계 동안 대부분의 유기체를 복제한다.[15]따라서 세포분열 과정이 종료되면 각 딸세포는 완전한 세포세트를 받게 된다.동시에, S단계 동안 모든 세포는 DNA 복제라고 불리는 과정을 매우 정확하게 복제해야 한다.일단 DNA 복제가 완료되면 진핵생물에서는 DNA 분자가 압축되고 응축되어 유사 염색체를 형성하는데, 각각은 그들 사이의 응집력의 확립에 의해 함께 유지되는 두 자매 크로마티드에 의해 구성된다; 각각의 크로마티드는 마이크로튜브를 통해 2 센트로놈 중 하나에 부착된 완전한 DNA 분자다.그는 세포의 반대편 극에 위치한 세포 분리를 한다.APC/C는 조기 자매 크로마티드 분리를 방지하기 위해 스핀들 어셈블리 체크포인트라는 복잡한 메커니즘의 일부인 다른 분자에 바인딩된 비활성 상태로 유지된다.

크로마티드 수녀의 응집 메커니즘

응집 링이 어떻게 자매 크로마티드를 연결하는지 확실하지 않다.가능한 시나리오는 두 가지가 있다.

  1. 응집된 서브유닛은 각각의 자매에게 크로마티드를 결합하고 둘 사이에 다리를 형성한다.
  2. 응집체는 고리 구조를 가지고 있기 때문에, 그것은 두 자매 크로마티드를 둘 다 둘러싸는 것이 가능하다.

현재 증거로는 두 번째 시나리오가 가장 유력하다는 것을 알 수 있다.smc3와 sc1과 같이 자매 크로마티드 응집력에 필수적인 단백질은 응집력과 DNA 사이의 공밸런트 결합 형성을 규제하지 않아 DNA 상호작용이 응집력에 충분하지 않음을 나타낸다.[11]또한, Smc3나 Scc1의 분리를 통해 응집성의 고리 구조를 교란하면 조산 자매 크로마티드 분리가 체내에서 유발된다.[16]이것은 고리의 구조가 응집력을 위해 중요하다는 것을 보여준다.

초기 연구에서는 두 개의 호몰로지를 함께 묶는 모노머와 두 개의 서로 얽힌 응집 복합체가 각각 한 명의 자매 크로마티드를 담는 '손 수갑' 모델 [17]등 응집력이 DNA를 함몰시킬 수 있는 다양한 방법을 제시했다.일부 연구는 수갑 모델의 아이디어를 지지하는 반면,[17] 모델은 다수의 실험 관측과 일관성이 없으며,[18] 일반적으로 염색질을 모노머로 함몰시키는 것으로 간주된다.

고리 가설이 타당해 보여도, 자매 크로마티드를 함께 고정하는 데 필요한 반지 수에 대해서는 여전히 의문이 남아 있다.한 가지 가능성은 하나의 고리가 두 크로마티드를 둘러싸고 있다는 것이다.또 다른 가능성은 각각의 고리가 한 자매 크로마티드를 둘러싸고 있는 조광기를 만드는 것이다.두 개의 고리는 두 자매 크로마티드를 함께 고정하는 교량 형성을 통해 서로 연결된다.

이들 서브유닛의 위상과 구조는 효모 싹이 트는 데 가장 [19][20]잘 특징지어졌지만, 이러한 단백질의 시퀀스 보존과 생화학 및 전자 현미경 관찰은 다른 종의 응집 복합체들이 그 구조에서 매우 유사하다는 것을 암시한다 [1].

응집 복합체는 S상 초기 단계에서 확립된다.이 복합체들은 DNA 복제가 일어나기 전에 염색체와 연관된다.일단 세포들이 그들의 DNA를 복제하기 시작하면, 응집력 고리는 자매 크로마티드를 서로 연결하고 닫는다.[11]응집력이 발생하기 위해서는 S상 중에 응집 복합체가 존재해야 한다.그러나 G1 기간 동안 염색체에 응집력이 얼마나 실리는지는 불분명하다.지금까지 제안된 가설은 두 가지가 있다.

  1. SMC 단백질의 ATPase 영역은 DNA와 상호작용하며, 이 상호작용은 초기에 염색체에 응집 복합체의 하중을 매개한다.
  2. 몇몇 단백질은 하중의 과정을 돕는다.예를 들어, Scc2와 Scc4는 모두 응집력이 싹트는 효모에서 로딩되기 위해 필요하다.

응집 링의 국소화

염색체 DNA를 따라 응집된 결합은 동적인 것으로 간주되며 유전자 전사, 특정 DNA 염기서열, 염색체 관련 단백질의 유무에 따라 위치가 변화한다.가능한 시나리오는 다음과 같이 세 가지가 있다.

  1. 응집 위치는 인접 유전자의 방향성에 의해 영향을 받고 수렴성 전사 영역에 가장 많이 위치한다.유전자 방향은 전사 방향에 따라 다르며, 머리와 머리, 꼬리, 꼬리 세 가지 유형으로 나눌 수 있다.꼬리와 꼬리의 구성은 전사 기계의 정합화를 초래한다.한 가설은 RNA 중합효소가 DNA를 따라 응집하여 RNA 중합효소의 방향으로 이동하게 한다는 것이다.유전자의 전사 패턴을 바꾸면 응집력의 국산화 여부가 전사에 따라 달라질 수 있음을 나타내는 응집력이 바뀐다.[21]
  2. 또 다른 모델에서, 염색질 루프 압출은 전사가 생성되는 슈퍼코일링에 의해 추진되어 응집력이 빠르게 다시 계산되고 루프가 합리적인 속도로 좋은 방향으로 성장하도록 한다.또한 슈퍼코일링 구동 루프 압출 메커니즘은 융합 CTCF 바인딩 사이트 옆에 있는 도메인(TAD)이 상이한 CTCF 바인딩 사이트 옆에 있는 TAD보다 더 안정적인 염색체 루프를 형성하는 이유를 제안하는 이전의 설명과 일치한다.이 모델에서 슈퍼코일링은 또한 엔핸서 프로모터 접점을 자극하며, eRNA의 필사본이 주어진 TAD에서 mRNA 전사를 활성화할 수 있는 1단계 슈퍼코일링을 보낼 것을 제안한다.[22]
  3. 몇 개의 응집력 고리는 염색체 암에서 발견되는데, 이것은 DNA 순서가 응집력 결합의 독립적 요인이 될 수 있음을 나타낸다.[21]
  4. 응집 고리, 특히 싹이 돋아나는 효모에도 역시 센트롬을 둘러싼 지역에 위치한다.[21]두 가지 가설은 이것을 설명할 수 있다: 센트롬에 반복적인 이색질 DNA의 존재와 염색체 관련 단백질의 존재.예를 들어, 정신분열체 퐁베는 응집 결합에 관여하는 것으로 입증된 특정 이질 색소 DNA의 복사를 여러 개 가지고 있다.싹이 트는 효모는 반복적인 순서가 부족하기 때문에 응집 결합을 위한 다른 메커니즘이 필요하다.증거에 따르면 싹트고 있는 효모 센트롬레 영역에 응집력을 결합하는 것은 패혈성 부위와 응집력을 매개하는 키네토코어의 염색체 관련 단백질에 의존한다(키네토코어는 패혈성 결합의 촉진제임).[23]

응집력 및 CTCF

많은 염색질 루프는 소위 루프 압출 메커니즘에 의해 형성되는데, 응집체 링이 두 개의 DNA 이중 나선선을 따라 활발하게 움직이면서 그 중 하나를 다른 것에 대해 번역할 때 형성된다.따라서, 루프는 더 작거나 더 커질 수 있다.루프 압출 프로세스는 응집인자가 건축용 염색질 단백질 CTCF와 만나면 중단된다.CTCF 사이트는 응집력을 멈추기 위해 적절한 방향으로 있어야 한다.

감수분열

응집 단백질 SMC1β, SMC3, REC8, STAG3는 인간 난모세포의 감수성 과정 전반에 걸쳐 자매 크로마티드의 응집작용에 참여하는 것으로 보인다.[24]SMC1β, REC8 및 STAG3 단백질은 감수분열 특이 응집물질이다.

STAG3 단백질은 여성의 감수분열에 필수적인 것으로 보인다.스태그3 유전자의 동란성 프레임시프트 돌연변이가 난소조숙증을 동반한 큰 연합성 가족에서 확인되었다.[25]또한 STAG3가 부족한 암컷 생쥐는 무균상태로, 그들의 태아 난모세포는 초기 1단계에서 체포된다.

진화

구조와 기능은 진화 과정에서 보존되어 왔다.SMC 단백질은 원핵생물에서 발견되며 진화를 통해 보존되어 왔다.SMC1과 SMC3의 코일은 아미노산 분비가 0.5% [26]미만인 상태로 보존된다.

이름 사카로마이오스 세레비시아아과 정신분열체 포메 드로소필라 척추동물
smc1 smc1 PSM1 DmSmc1 smc1
smc3 smc3 Psm3 DmSmc3 smc3
Scc1 Mcd1/Pds3 래드21 dmRad21 래드21
sc3 sc3 Psc3 DmSA SA1 및 SA2

임상적 유의성

"코신병증"이라는 용어는 응집 복합체에 영향을 미치는 조건을 설명하기 위해 사용되어 왔다.[27][28][29]

이러한 조건에는 다음이 포함된다.

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크

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