칼리스타틴 A

Callystatin A
칼리스타틴 A
CallystatinA.jpg
이름
우선 IUPAC 이름
(6R)-6-[(1E,3Z,5R,7E,9E,11R,13S,14R,15S)-3-에틸-14-히드록시-5,9,11,13,15-펜타메틸-12-옥소헵타데카-1,3,7,9-1테트라에틸-1]
기타 이름
(-)칼리스타틴 A
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
케그
메쉬 A(-)-칼리스타틴 A
유니
  • InChI=1S/C29H44O4/c1-8-22(5)28(31)24(7)29(32)23(6)18-20(3)12-10-13-21)19-25(9-2)16-17-26-14-11-1527(3021-26.1510)
    키: QPJTWGLLJWBDQW-KMMXHTBSA-N 확인.Y
  • CC[C@H](C)[C@H]([C@H])(C)C(=O)[C]/C=C(\C)/C=C/C[C@H](C)/C=C=C/C=C=C(C)CC=CC(=O)O1)o
특성.
C29H44O4
몰 질량 456.6573g/140
밀도 1.022 g/cm3
비등점 760mmHg에서 622°C(1,152°F, 895K)
위험 요소
플래시 포인트 196 °C (385 °F, 469 K)
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

캘리스타틴 A는 2차 대사물의 렙토마이신 계열의 폴리케티드 천연산물이다.1997년 고바야시 [1]그룹에 의해 일본 나가사키현 고토열도에서 채취된 해면 칼리스폰기아 트랑카타에서 처음 분리되었다.그 이후 절대 배치가 규명되었고[2] 칼리스타틴 A는 인간 표피암 KB세포(IG50 = 10 pg/ml)와 마우스 림프구성 백혈병 Ll210 세포(IG50 = 20 pg/ml)[3]에 대해 극도의 효력을 가진 항암 및 항암 활성을 가진 것으로 밝혀졌다.

개요

1997년 코바야시 외 연구진은 [1]아세톤 추출을 사용하여 해양 스펀지 칼리스폰지아 트렁카타에서 칼리스타틴 A를 분리했다.이 해면은 일본 나가사키현 고토군도 부근에서 발견되었다.고바야시는 또 다른 해양 스폰지 스텔레타 스펀지와 확인되지 않은 해양 튜니케이트에서 칼리스틴 A가 분리됐다고 보고했다. 둘 다 칼리스폰지아 트랑카타와 [1]같은 장소에서 채취됐다.이들 미생물 사이에 캘리스타틴 [1]A의 생합성을 설명할 수 있는 공생관계가 존재할 가능성이 있다.

카리스폰기아트룬카타

칼리스타틴이 속한 분자의 렙토마이신 계열은 세포독성을 [1][4]가진 몇몇 잘 알려진 분자를 포함한다.예를 들어 렙토마이신 A와 B,[5][6] 앵귀노마이신 A와 B,[7] 카즈사마이신,[8] 렙토퓨라닌 [9]A-D 등이다.이들 분자는 모두 다양한 스트렙토미세스 균주로부터 분리되었으며, 2개의 sp-하이브리드3 [4][10]카본에 의해 분리된 2개의 디엔 시스템을 포함하는 긴 불포화 지방산 사슬에 부착된 말단α,β-불포화 락톤 그룹으로 구성된 공통 구조 모티브를 공유했다.이 고도로 보존된 구조적 모티브는 [4]분자의 약초 역할을 하는 α,β-불포화 락톤 부분과 함께 생물학적 표적 인식에 중요하다고 여겨진다.

액션 메커니즘

그림 2칼리스타틴 A에 의한 억제 메커니즘

칼리스타틴 A는 [4][11]렙토마이신 B와 동일한 절대 입체화학을 공유하는 것 외에도 [4][12]렙토마이신 B와 유사한 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.렙토마이신 B와 칼리스타틴 A의 항종양 활성은 이러한 항생제에 의해 차단된 많은 NES-카고 분자들이 증식, 분화, 발달, 학습과 기억, 호르몬 [1]작용의 세포 과정에 관여하기 때문에 발생한다.이러한 분자에는 Rev, MAPK/MEK1, c-Abl, Cyclin B1, MDM2/p53, IkB, MPF [13]및 PKA와 같은 조절 단백질이 포함됩니다.

그림 3렙토마이신급 화합물에 의한 NES 의존성 핵수송 억제 체계

렙토마이신 B의 가장 중요한 역할은 NES 의존 핵 수출 메커니즘에 [13][14]대한 억제 효과로, 진핵세포에서 [15][16]G1 및 G2 단계 동안 세포 주기 정지로 이어진다.야생형 세포에서 류신이 풍부한 핵수출신호(NES)[17][18]를 가진 핵 내의 고분자는 염색체 영역유지 1(CM1)/exportin [16][19]1이라고 불리는 카리오페린 단백질에 결합함으로써 세포질로 운반할 수 있다.이 CRM1/exportin1/NES-cargo 상호작용은 Ran-GTP 결합에 의해 안정화되며, Ran-GTP 결합은 화물을 세포질로 [19]운반할 수 있는 복합체를 형성한다.여기서 Ran-GTP 단백질이 세포질 Ran-GTPase 효소에 의해 가수분해되어 Ran-GDP를 [19]형성할 때 화물이 방출된다.이 스텝은 수송 프로세스를 완료하고 CRM1/exportin1은 더 많은 카고 바인딩을 위해 핵에 재진입합니다.CRM1/exportin1의 시스테인 잔기에서 티올기를 마이클형으로 첨가하여 공유결합을 [20][21]형성함으로써 렙토마이신B와 칼리스타틴A가 CRM1/exportin1의 작용을 억제한다.이 상호 작용에 의해 CRM1/exportin1은 동일한 결합 [18]부위 내에서 발생하므로 화물 분자의 NES를 인식하고 결합할 수 없습니다.따라서 핵 밖으로 운반되는 고분자는 대신 그곳에 축적될 것이다.

생합성

그림 4칼리스타틴 A에 대한 PKS 효소 복합체의 모듈러 배열

캘리스타틴 A의 생합성 경로는 명확하게 기술되지 않았지만, 폴리케타이드 구조는 해당 경로가 폴리케타이드 합성효소(PKS) 복합체를 포함해야 함을 나타낸다.일반적으로 모듈러 방식으로 로딩 모듈 내의 아세테이트 시동 유닛은 케트합성효소(KS) 도메인에 의해 매회 2탄소씩 연장된다.아실기는 아실전달효소(AT) 도메인의 도움을 받아 아실 캐리어 단백질(ACP)에 적재됩니다.각 모듈은 2탄소 서브유닛을 수정 및 맞춤하여 결과적으로 지방산 사슬을 형성할 수 있는 케토레덕터아제(KR), 탈수분해효소(DH) 및 에노일 환원효소(ER) 도메인의 다른 조합을 포함합니다.최종 모듈에는 티오에스테라아제(TE) 도메인이 포함되어 있어 티오에스테라아제 결합을 가수분해하여 지방산 사슬과 조효소 A를 방출합니다.

그림 5칼리스타틴 A의 합성 메커니즘

마찬가지로 캘리스타틴A 생합성은 아세트산 단위에서 시작하여 특정 모듈에 따라 말론산염 또는 메틸말론산염 확장제 단위 중 하나에 의해 신장된다.모듈 7에서는 에틸말론산염 분자가 익스텐더 유닛으로서 다른 두 가지 옵션을 대체한다.입체화학은 도메인의 액티비티에서 비롯되며 절대 설정은 PKS 복합체 전체에 의해 지정된다고 가정합니다.티오에스테라아제 도메인에서 긴 지방산 사슬로서 방출된 후 락톤화 공정을 통해 특징적인 α,β-불포화 락톤 부분을 형성하여 최종 구조로 한다.

종합 합성

캘리스타틴 A의 전체 합성은 [1][3]1997년 발견된 이후 다양한 그룹에 의해 보고되어 왔다.이러한 총합성은 접근법과 [3][22][23][24][25]전략에 따라 다르다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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