가상 카리오타입

Virtual karyotype

가상 카리오타입(Virtual karyotype)은 카리오타입(karyotype)을 반영하는 디지털 정보로, 게놈 전체에 걸쳐 있는 특정 로키에서 DNA의 짧은 시퀀스를 분석하여 얻은 결과로서, 분리되고 열거된다.[1]기존 카리오타이핑이나 염색체 기반 비교 유전자 혼합(CGH)보다 높은 수준의 해상도에서 유전체 복사 번호 변화를 검출한다.[2]가상 카리오타입 생성에 사용되는 주요 방법은 어레이 비교 유전체 혼합과 SNP 어레이다.null

배경

카리오타입(Karyotype, 그림 1)은 eukaryote 종의 특성 염색체 보완물이다.[3][4]카리오타입은 일반적으로 가장 큰 (크롬소메 1)에서 가장 작은 (크롬소메 22)까지 배열된 단일 세포에서 염색체의 이미지로 제시되며, 마지막으로 보이는 성염색체(X와 Y)가 있다.역사적으로 카리오타입은 세포분열 과정에서 화학적으로 체포된 후 세포에 염증을 일으켜 얻어진다.카리오타입은 세균선과 암세포 모두에서 염색체 이상을 식별하기 위해 수십 년 동안 사용되어 왔다.기존 카리오타입은 염색체 구조와 숫자의 변화에 대해 전체 게놈을 평가할 수 있지만, 검출 한계는 5-10Mb로 비교적 해상도가 낮다.

그림 1. Giemsa staining을 사용한 인간 남성의 카리오타입

방법

최근에는 어레이 비교 게놈혼합화(arrayCGH)와 SNP 어레이 등 DNA 교란으로부터 실리코에 고해상도 카리오형을 생성하는 플랫폼이 등장하고 있다.개념적으로 배열은 게놈의 관심 영역을 보완하는 수억에서 수백만 개의 탐침으로 구성된다.테스트 샘플에서 손상된 DNA는 분할되고 라벨링되며 배열로 혼합된다.각 프로브의 하이브리드화 신호 강도는 어레이의 각 프로브에 대해 테스트/정규의 log2ratio를 생성하기 위해 특수 소프트웨어에 의해 사용된다.배열의 각 프로브의 주소와 게놈의 각 프로브의 주소를 알고 있는 소프트웨어는 프로브를 염색체 순서로 배열하고, 게놈을 실리코(silico)로 재구성한다).null

가상 카리오타입은 기존의 세포유전학보다 분해능이 극적으로 높다.실제 분해능은 어레이의 프로브 밀도에 따라 달라진다.현재 Apfymetrix SNP6.0은 가상 카리오타이핑 애플리케이션을 위해 상업적으로 사용할 수 있는 가장 높은 밀도 어레이다.그것은 유전자 크기의 10~20kb의 실제 분해능을 위한 180만 개의 다형 및 비다형 표지를 포함하고 있다.이는 기존 세포유전학에서 얻은 카리오타입보다 약 1000배 높은 분해능이다.null

가상 카리오타입은 체질장애에 대한 세균라인 검체에서 수행할 수 있으며,[5][6] 임상시험은 수십 개의 CLIA 인증 실험실(genetests.org)에서 가능하다.가상 카리오타이핑은 또한 신선하거나 포르말린 고정 파라핀 내장 종양에서도 할 수 있다.[7][8][9]CLIA 인증 시험소에는 Cleighton Medical Laboratory(신선 및 파라핀 내장 종양 검체)와 CombiMatrix Molecular Diagnostics(신선종양 검체)가 있다.null

그림 2. SNP 배열을 사용한 만성 림프구 백혈병 샘플의 가상 카리오타입.
그림 3. SNP 배열을 사용한 만성 림프구 백혈병 샘플의 가상 카리오타입 로그2ratio 그림.노란색 = 카피 번호 2(정상/다이플로이드), 아쿠아 = 1(삭제), 핑크 = 3(트리소미)

가상 카리오타이핑을 위한 다양한 플랫폼

어레이 기반 카리오타이핑은 실험실 개발 및 상업용 플랫폼으로 수행할 수 있다.배열 자체는 게놈 범위(전체 게놈에 걸쳐 분포하는 프로브) 또는 표적(특정 질병에 관여하는 것으로 알려진 게놈 영역의 프로브) 또는 둘의 조합일 수 있다.또한 카리오타이핑에 사용되는 배열은 비폴리모픽 프로브, 폴리모픽 프로브(즉, SNP-포함) 또는 둘 모두의 조합을 사용할 수 있다.비폴리모픽 프로브는 복사 번호 정보만 제공할 수 있는 반면 SNP 어레이는 한 번의 검사에서 복사 번호와 LOH(전형성 손실) 상태를 모두 제공할 수 있다.비폴리모픽 어레이에 사용되는 프로브 유형에는 cDNA, BAC 클론(예: BlueGnome) 및 올리고뉴클레오티드(예: Agilent, Santa Clara, CA, USA 또는 Nimblegen, Madison, WI, USA)가 있다.상용화된 올리고뉴클레오티드 SNP 어레이는 고체상(Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) 또는 비드 기반(Illumina, San Diego, CA, USA)일 수 있다.플랫폼의 다양성에도 불구하고, 궁극적으로 그들 모두는 실리코에서 고해상도 카리오형을 재현하기 위해 분열된 세포에서 나온 유전체 DNA를 사용한다.최종 산물은 아직 일관된 이름을 가지고 있지 않으며, 가상 카리오타이핑,[8][10] 디지털 카리오타이핑,[11] 분자 알레로카리타입,[12] 분자 카리오타입이라고 불려왔다.[13]카리오타이핑에 사용되는 배열을 설명하는 데 사용되는 다른 용어로는 SOMA(SNP 올리고뉴클레오티드 마이크로아레이)[14]와 CMA(크로모솜 마이크로 어레이)가 있다.[15][16]일부에서는 모든 플랫폼을 어레이 비교 게놈 혼합(arrayCGH)의 한 유형으로 간주하는 반면, 다른 일부는 2-dye 어레이 CCGH 방식보다 더 많고 다른 정보를 생성하기 때문에 SNP 어레이를 분리한다.null

적용들

복사 번호 변경 탐지

복사 번호 변경은 세균선과 종양 샘플 모두에서 볼 수 있다.복사 번호 변경은 arrayCCH와 같이 비폴리모픽 프로브가 있는 배열과 SNP 기반 배열로 탐지할 수 있다.인간은 디플로이드(diploid)이기 때문에 정상적인 복사번호는 비성염색체의 경우 항상 2이다.null

삭제: 삭제는 유전 물질의 손실이다.삭제는 이질성(복사 번호 1) 또는 동질성(복사 번호 0, nullisomy)일 수 있다.미세삭제 신드롬은 세균선 DNA의 소량 삭제로 인한 체질장애의 예다.종양 세포의 삭제는 종양 억제기 유전자의 비활성화를 나타낼 수 있으며, 진단, 예측 또는 치료적 함의가 있을 수 있다.
이득: 복사 번호 이득은 유전 물질의 이득을 나타낸다.이득이 DNA의 한 부분의 추가 복사본 하나일 경우, 그것을 복제라고 할 수 있다(그림 4).전체 염색체의 복사본이 한 개 더 있으면 삼염색체라고 할 수도 있다.세균선 표본의 복사 번호 이득은 질병과 관련되거나 양성 복사 번호 변형일 수 있다.종양 세포에서 볼 때, 그들은 진단, 예측, 또는 치료적인 의미를 가질 수 있다.
그림 4. 중복 사건 전후의 염색체 부위 도식
증폭:기술적으로 증폭은 복사 번호 이득의 일종으로 복사 번호 >10이 있다.암 생물학의 맥락에서, 진화는 종종 온코겐에서 나타난다.이것은 더 나쁜 예후를 나타낼 수도 있고, 종양을 분류하는데 도움을 줄 수도 있고, 약물 적격성을 나타낼 수도 있다.약물 적격성의 예로는 Her2Neu 증폭과 Herceptin이 있으며, SNP 어레이 가상 카리오타이핑에 의해 검출된 Her2Neu 증폭의 이미지가 제공된다(그림 5).
그림 5. SNP 어레이 가상 카리오타입에 의한 Her2 증폭.

이형성 상실(LOH), 자동조영 세그먼트 및 단종 절연

자동자이지 세그먼트와 단일자상절제술(UPD)은 diploid/'copy neutrental'의 유전학적 소견이므로 SNP 기반 배열로만 검출할 수 있다.자동온도 세그먼트와 UPDF 모두 SNP 어레이 카리오타이핑에 의해 2개의 복사 번호로 이질성(LOH) 손실이 나타난다.ROH(Runs of Homozgygotity, Runs of Homozygotity)라는 용어는 자동자극 세그먼트나 UPDF에 사용할 수 있는 총칭이다.null

자동 점성 세그먼트:자동자극 부분은 양부모이며 세균라인에서만 볼 수 있다.그것들은 게놈에서 동형체 표지의 연장된 런이며, 양쪽 부모로부터 동일한 happlotype 블록이 유전될 때 발생한다.그것들은 또한 "하강에 의한 동일성" (IBD) 세그먼트라고도 불리며, 동질성 매핑에 사용될 수 있다.[17][18]
유니파렌탈 디스오미: UPD는 유전자나 유전자의 두 복사본이 동일한 부모로부터 상속될 때 발생한다.이것은 양부모인 자동자극 세그먼트와는 대조적으로 단파렌탈이다.세균선에 있을 때, 그것들은 무해하거나 프라더-윌리 또는 엔젤만 신드롬과 같은 질병과 연관될 수 있다.또한 자동조도와 대조적으로, UPD는 종양 세포에서 발생할 수 있으며, 이것을 문헌에서 획득한 UPD 또는 복사 중성 LOH라고 한다(그림 6).null
그림 6. 복사 중성 LOH/유니파렌탈 절개
획득한 UPDATE는 혈액종양과 고체종양 모두에서 상당히 흔하며, 인간종양에서 볼 수 있는 LOH의 20~80%를 구성하는 것으로 보고되고 있다.[19][20][21][22]획득한 UPD는 Toromigenesis의 Knudson Two Hit 가설의 두 번째 히트곡으로 작용할 수 있으며, 따라서 삭제와 생물학적으로 동등한 역할을 할 수 있다.[23]이러한 유형의 병변은 arrayCGH, FICH 또는 기존의 세포유전학으로는 검출할 수 없기 때문에 종양의 가상 카리오타이핑에는 SNP 기반 배열을 선호한다.
그림 7. 대장암(게놈 보기)의 가상 카리오타입으로 삭제, 이득, 증폭 및 획득한 UPD(복사 중립 LOH)를 나타낸다.

그림 7은 삭제, 이득, 증폭 및 획득한 UPD(복사 중립 LOH)를 보여주는 대장암에서 나온 SNP 어레이 가상 카리오타입이다.null

임상 암 적용의 예

가상 카리오타입은 거의 모든 종양에서 생성될 수 있지만 확인된 게놈 이상에 대한 임상적 의미는 종양 유형마다 다르다.임상 효용은 다양하며 적절성은 가상 카리오타입을 수행하는 실험실의 실험실장과 협의하여 종양학자나 병리학자에 의해 가장 잘 결정된다.다음은 특정 유전체 이상에 대한 임상적 영향이 잘 확립된 암 유형의 예들이다.이 리스트는 대표적이다, 완전한 것이 아니다.위스콘신 주 위생 연구소의 세포유전학 연구소의 웹사이트에는 가상 카리오타이핑에 의해 쉽게 검출될 수 있는 임상적으로 관련된 유전적 변화의 추가 사례가 있다.[1]

신경블라스토마

일련의 493개의 신경블라스토마 샘플에 기초하여 배열 기반 카리오타이핑에 의해 테스트된 전반적인 유전체 패턴은 신경블라스토마에서의 결과를 예측하는 것으로 보고되었다.[24]

  • 전체 염색체 복사 번호 변경만으로 나타나는 종양은 탁월한 생존과 관련이 있었다.
  • 어떤 종류의 세그먼트 염색체 복사 번호 변경과 함께 나타나는 종양은 재발의 높은 위험과 연관되어 있었다.
  • 부분적 변화를 보여주는 종양 내에서 전반적인 생존 감소에 대한 추가적인 독립적 예측 변수로는 MYCN 증폭, 1p 및 11q 삭제, 1q 증가 등이 있었다.

이전 출판물들은 신경성형성체를 세포유전학적 프로파일에 기초하여 세 가지 주요 하위 유형으로 분류했다.[25]

  • Subtype 1: 삼극에 가깝고 수적 손익의 우위에 있는 유리한 신경블라스토마(Neuro Blastoma)로, 주로 비금속 NB 1, 2, 4S단계를 나타낸다.
  • Subtype 2A 및 2B: 비정상적으로 광범위한 신경블라스토마, 3, 4단계에서 발견되며, 11Q 손실 및 17Q 증가가 없고(Subtype 2A) MYCN 증폭 없이 종종 1p 삭제 및 17q 이득(subtype 2B)과 함께 발견된다.

윌름스 종양

염색체 1p와 16q에 대한 종양별 발열손실(LOH)은 재발과 사망 위험이 현저히 높아진 Wilms의 종양 환자의 일부를 식별한다.이러한 염색체 부위의 LOH는 이제 질병 단계와 함께 독립적인 예후 인자로 사용되어 치료 강도를 치료 실패의 위험으로 표적화할 수 있다.[26][27]null

신장세포암

신장상피세포는 분류에 도움이 될 수 있는 특징적인 세포유전적 이상을 가지고 있다.[28]Oncology and Hematology의 Atlas of Genetics 및 Cytogenetics를 참조하십시오.null

  • 클리어 세포암: 3p 손실
  • 유두암: 삼위일체 7 및 17
  • 색소포베암: 염색체 1, 2, 6, 10, 13, 17, 21이 소실된 하이포디플로이드

어레이 기반 카리오타이핑은 도전적인 형태학이 있는 신장종양에서 특징적인 염색체 이상을 식별하는 데 사용될 수 있다.[8][10]배열 기반 카리오타이핑은 파라핀 내장 종양에서[29] 잘 수행되며 일상적인 임상 사용에 적합하다.null

또한, 최근의 문헌은 특정 염색체 이상이 신장 상피 종양의 특정 하위 유형에서의 결과와 연관되어 있다는 것을 보여준다.[30]
명확한 세포 신장암: 델 9p와 델 14q는 좋지 않은 예후 지표다.[31][32]
유두 신세포암: 1q의 중복은 치명적인 진행을 나타낸다.[33]

만성 림프구 백혈병

배열 기반 카리오타이핑은 만성 림프구 백혈병(CLL)에서 염색체 이상을 검출하기 위한 FICH의 비용 효과적인 대안이다.여러 임상 검증 연구에서는 표준 CLL Fish 패널과 95% 일치성을 보였다.[12][34][35][36][37]또한 어레이 기반 카리오타이핑을 사용한 많은 연구에서는 표준 FICH 프로브에서 누락된 '비정상적인 삭제'를 확인하였고, CLL의 예후 위험을 위해 키 로키에서 단파렌탈 절제를 획득하였다.[38][39]

질병 행동에 큰 영향을 미치는 CLL 세포에서 4가지 주요 유전적 이상이 인정된다.[40]null

  1. p53을 대상으로 하는 17번 염색체(델 17p)의 짧은 팔의 일부를 삭제하는 것은 특히 유해하다.이런 이상을 가진 환자들은 치료가 필요하기 전에 주기가 현저하게 짧고 생존 기간이 짧다.이 이상은 CLL 환자의 5~10%에서 발견된다.
  2. 11번 염색체(델 11q)의 긴 팔의 삭제도 17p에서 볼 수 있는 정도는 아니지만 불리하다.이상은 ATM 유전자를 대상으로 하며 CLL(5~10%)에서 간헐적으로 발생한다.
  3. 추가 12번 염색체인 삼분해 12번 염색체는 환자의 20~25%에서 비교적 자주 발견되며 중간 예후를 나타낸다.
  4. 13q14(델 13q14)의 삭제는 CLL에서 가장 흔한 이상이며, 이 결함을 가진 세포 환자의 약 50%가 이 결함을 가지고 있다.del 13q14가 격리되어 보일 때, 환자들은 최상의 예후를 가지고 있으며 대부분은 치료의 필요 없이 수 년, 심지어 수십 년을 살 것이다.

다발성 골수종

임상 종양학 저널(Journal of Clinical Oncology, Journal of Clinical Oncology)에 있는 Avet-Loiseau 등은 예후와 관련된 유전적 병변을 식별하기 위해 192개의 다발성 골수(MMM) 검체에 대한 SNP 배열 카리오타이핑을 사용했으며, 이후 별도의 코호트(n = 273)에서 검증되었다.[41]MM에서 증식성 클론의 부족은 전통적인 세포유전학을 단지 30%의 사례에서만 유익하게 만든다.Fish 패널은 MM에서 유용하지만, 표준 패널은 이 연구에서 보고된 몇 가지 주요 유전적 이상을 감지하지 못할 것이다.null

  1. 가상 카리오타입으로 MM 사례의 98%에서 염색체 이상을 확인했다.
  2. del(12p13.31)은 독립적인 역효과 표식이다.
  3. amp(5q31.1)는 유리한 표시임
  4. 암페어(5q31.1)가 과다복용되는 것으로 예측되는 영향은 또한 고선량 치료의 혜택을 크게 받는 환자를 식별한다.

배열 기반 카리오타이핑은 MM의 약 15%에서 볼 수 있는 t(4;14)와 같은 균형 잡힌 번역을 검출할 수 없으므로, 이 번역을 위한 FICH도 MM에서 예측의 중요성의 게놈 범위 복사 번호 변경을 검출하기 위해 SNP 어레이를 사용하는 경우에 수행해야 한다.

물모세포종

Pfister S 등에 의한 260개의 중수모세포의 배열 기반 카리오타이핑은 세포유전학적 프로파일에 근거한 다음과 같은 임상 하위군을 낳았다.[42]

  • 예후 불량: 6q 증가 또는 MYC 또는 MYCN 증폭
  • 중간: 6q의 이득 없이 17q 또는 i(17q)의 이득 또는 MYCN의 증폭
  • 우수한 예후: 6q 및 17q 균형 또는 6q 삭제

올리고덴드로글리오마

1p/19q의 공동 삭제는 과두교종의 "유전적 서명"으로 간주된다.1p와 19q에서의 알레르기의 손실은 별개로든 결합으로든 아스트로키토마스나 올리고스트로키토마스보다 고전적인 올리고덴드로글리오마스에서 더 흔하다.[43]한 연구에서, 클래식 oligodendrogliomas. 이형 접합성 상태의 1p/19q 손실에 퇴화하는 저질의 oligodendrogliomas 사이에 큰 차이점은 35의 42(83%)경우에 1p 손실, 2839(72%)의 19q 손실, 그리고 이 2739(69%)사례로 합쳐졌다 보여 주었다.[43]1p/19q co-deletion 둘 다 chemosensitiv와 연관되어 왔다.과두정맥의 예후와 [44][45]개선대부분의 대형 암 치료 센터들은 과두정맥에 대한 병리 보고서의 일부로서 1p/19q의 삭제를 일상적으로 점검한다.1p/19q loci의 상태는 FICH 또는 가상 카리오타이핑으로 검출할 수 있다.가상 카리오타이핑은 1p/19q loci뿐만 아니라 하나의 검사에서 전체 게놈을 평가할 수 있는 장점이 있다.이를 통해 EGFR 및 TP53 복사 번호 상태와 같은 활강 종양의 다른 키 로키를 평가할 수 있다.null

과두정맥류와 혼합 올리고스트로키토마스에 대해서는 1p와 19q 삭제의 예측적 관련성이 잘 확립되어 있는 반면에, 낮은 등급의 글리오마스에 대한 삭제의 예측적 관련성은 더욱 논란이 되고 있다.저급 교량종의 관점에서, 최근의 연구는 또한 1p/19q의 공동 삭감이 (1;19) (q10;p10) 변환과 연관될 수 있다고 제안했는데, 이 변환은, 복합적인 1p/19q 삭제와 마찬가지로 저급 교모종 환자의 우수한 전체 생존 및 진행 없는 생존과 관련이 있다.[46]올리고덴드로글리오마스는 p53 유전자에서 거의 돌연변이를 보이지 않을 뿐 다른 글리오마와는 대조적이다.[47]표피 성장 인자 수용체 증폭과 전체 1p/19q 코딩은 상호 배타적이며 완전히 다른 결과를 예측하며 EGFR 증폭은 나쁜 예후를 예측한다.[48]null

교모세포종

인 외 연구진은 SNP 배열 카리오타이핑을 사용하여 55개의 교모세포종과 6개의 GBM 세포라인을 연구했다.[49]획득한 UPD는 13/61 사례에서 17p에서 확인되었다.13q14(RB) 삭제 또는 17p13.1(p53) 삭제/취득 UPDATE 환자에서 상당히 짧은 생존 시간이 발견되었다.이러한 결과를 종합하면 이 기술이 GBM의 게놈 전체 이상에 대해 프로파일링할 수 있는 빠르고 강력하며 저렴한 방법임을 알 수 있다.파라핀 내장 종양에 대해 SNP 배열 카리오타이핑이 가능하기 때문에, 모유아제 세포유전학 배양에서 종양세포가 성장하지 못하거나 시료를 포르말린 고정 후 카리오타이핑에 대한 욕구가 발생했을 때 매력적인 선택이다.null

교모세포종에서 획득한 UPDATE(복사 중성 LOH) 검출의 중요성:

  • 17p 이상 환자 중 50%가 삭제, 50%가 AUPD로 나타났다.
  • 17p del과 17p UPD 모두 더 나쁜 결과와 관련이 있었다.
  • 9/13에는 17p UPDAT의 기초가 되는 동란성 TP53 돌연변이가 있었다.

또한 형태학에 의한 등급이 불확실한 경우 유전체 프로파일링은 진단에 도움을 줄 수 있다.null

  • 동반 이득[50] 7과 손실 10은 GBM의 병리학이다.
  • EGFR 증폭, PTEN 손실(10q) 및 p16 손실(9p)은 교모세포종에서 거의 독점적으로 발생하며, 교모세포종과 아나플라스틱 아스트로사이토마를 구별할 수 있는 수단을 제공할 수 있다.[51]

급성 림프성 백혈병

암세포 염색체의 특징적인 큰 변화에 대한 연구인 세포유전학은 급성 림프성 백혈병(ALL)에서 결과의 중요한 예측자로 점차 인식되고 있다.[52]
NB: 배열 기반 카리오타이핑으로는 균형 잡힌 변환을 감지할 수 없다(아래 제한 사항 참조).null

일부 세포유전성 아형은 다른 유형보다 예후가 좋지 않다.여기에는 다음이 포함된다.

  • 필라델피아 염색체라고 알려진 9번 염색체와 22번 염색체 사이의 번역은 성인의 약 20%, ALL의 소아환자의 약 5%에서 발생한다.
  • 염색체 4와 11 사이의 번역은 약 4%의 사례에서 발생하며 12개월 미만의 유아에게 가장 흔하다.
  • 염색체의 모든 번역이 더 나쁜 예후를 가지고 있는 것은 아니다.일부 번역은 비교적 호의적이다.예를 들어, 하이퍼디플로이드 (>50 염색체)는 좋은 예후 요인이다.
  • 복사 번호 변경에 대한 게놈 전체 평가는 기존의 세포유전학이나 가상 카리오타이핑을 통해 수행할 수 있다.SNP 어레이 가상 카리오타이핑은 복사 번호 변경과 LOH 상태를 탐지할 수 있으며, 어레이CGH는 복사 번호 변경만 탐지할 수 있다.카피중립 LOH(취득된 유니파렌탈 분비)는 예후적 의미가 있는 9p의 CDKN2A 유전자와 같은 ALL의 키 로키에서 보고되었다.[53][54][55]SNP 어레이 가상 카리오타이핑은 복사 중립 LOH를 쉽게 감지할 수 있다.배열 CGH, FICH 및 기존 세포유전학은 복사 중성 LOH를 검출할 수 없다.
세포유전학적 변화 위험분류
필라델피아 염색체 좋지 않은 예후
t(4;11)(q21;q23) 좋지 않은 예후
t(8;14)(q24.1;q32) 좋지 않은 예후
복잡한 카리오타입 (4개 이상의 이상) 좋지 않은 예후
낮은 하이포디포이드 또는 3중접근 좋지 않은 예후
고초다중증 좋은 예후
델(9p) 좋은 예후

급성 림프성 백혈병에서 골수 세포유전학적 소견과 예후의 상관관계

예후 세포유전학적 소견
호의적인 하이퍼디플로이드 > 50; t(12;21)
중간 하이퍼다이올로이드 47 -50; 정상(다이플로이드), 델(6q), 8Q24의 재배열
불리한 하이포디플로이드-근접 하플로디; 근사 테트라플로이디; 델(17p), t(9;22), t(11q23)

미분류 ALL은 중간예후가 있는 것으로 간주된다.[56]null

골수분열증후군

골수분열증후군(MDS)은 임상, 형태학, 유전적 이질성이 현저하다.세포유전학은 세계보건기구의 MDS에 대한 분류 기반 국제 예측 점수 체계(IPSS)에 결정적인 역할을 한다.[57][58]

  • 양호한 예후: 정상 카리오타입, 격리 델(5q), 격리 델(20q), -Y
  • 빈약한 예후: 복잡한 이상(예: >=3 이상), -7 또는 델(7q)
  • 중간 예후: 삼분법 8 및 델(11q)을 포함한 기타 모든 이상

MDS에 대한 은유효소 세포유전학, FICH 패널, SNP 배열 카리오타이핑을 비교한 결과, 각 기법이 유사한 진단 수율을 제공하는 것으로 나타났다.단일한 방법으로 모든 결함을 검출하지 못했으며, 세 가지 방법을 모두 사용했을 때 검출률이 최대 5%까지 향상되었다.[59]null

FICH나 세포유전학으로는 검출할 수 없는 획득 UPD는 7/7q 삭제 등 SNP 어레이 카리오타이핑을 이용한 MDS의 여러 키 로키에서 보고되었다.[60][61]

골수성 종양/골수성 종양 장애

필라델피아 염색체-음성의 골수돌화증(MPNs)-다성체질 베라, 필수 혈소판, 1차 골수돌화증 등 골수돌화증(MPN-blast phase)은 백혈병(MPN-blast phase)으로 변형하려는 내재적 경향을 보이며, 이는 추가적인 유전성 병변 획득과 동반된다.159건의 사례에 대한 연구에서 SNP 어레이 분석은 실질적으로 모든 세포유전적 이상을 포착하고 잠재적으로 중요한 임상적 의미를 갖는 추가 병변을 밝혀낼 수 있었다.[62]null

  • 유전체 변형 횟수는 만성 질환 단계와 마찬가지로 폭발 단계에서 2-3배 이상 많았다.
  • 17p(TP53)의 삭제는 MPN-블래스트 위기가 있는 검체에서 복잡한 카리오타입뿐만 아니라 히드록시아에 대한 이전 피폭과 상당히 관련이 있었다.삭제와 17p 카피 중성 LOH 모두 골수성 악성 종양에서 예측이 잘 안 되는 복잡한 카리오타입과 연관되어 있었다.복사 중립 LOH(취득된 UPD)는 SNP 어레이 카리오타입에 의해 쉽게 검출되지만, 세포유전학, FHE 또는 어레이 CCH에는 검출되지 않는다.
  • 7q의 염색체 물질 상실을 가진 발파상 환자들은 생존력이 떨어지는 것으로 나타났다.7Q 손실은 AML 치료에서 빠른 진행과 미흡한 반응을 예측할 수 있는 것으로 알려져 있다.세포유전적으로 검출되지 않는 7q 카피 중성-LOH를 가진 MPN-blast phase 환자들은 백혈구 내 7/7q를 가진 환자와 동등한 생존율을 가지고 있었다.
  • 균질 JAK2 돌연변이를 가진 9p 카피 중성-LOH는 이질 JAK2V617F 또는 야생형 JAK2 환자들과 비교했을 때 MPN-블래스트 위기의 열등한 결과와도 연계되었다.17p의 LOH와 대조적으로, 9pCNN-LOH의 예측 영향은 7/7q, 5q 또는 복잡한 카리오타입과 같은 확립된 위험 요소와 무관했다.

대장암

대장암에서 바이오마커의 식별은 특히 종양 재발률이 20% 미만인 2기 질환 환자에게 중요하다. 18q LOH는 2기 대장암에서 종양 재발 위험이 높은 것과 연관된 확립된 바이오마커다.[63]그림 7은 대장암(게놈 보기)의 SNP 배열 카리아형을 보여준다.null

대장암은 분자 프로파일에[63] 기초한 특정 종양 표현형으로 분류되며, 이는 미세위성 불안정 시험, IHC 및 KRAS 돌연변이 상태와 같은 기타 보조 테스트 결과와 통합될 수 있다.

  • 5q, 8p, 17p, 18q(그림 7) 등 다수의 염색체 로키에서 알레르기가 불균형을 보이는 염색체 불안정성(CIN)
  • 디플로이드 카리오타입이 있는 경향이 있는 마이크로위성 불안정성(MSI).

악성 횡돌기종양

악성 횡돌기 종양은 유아와 어린 아이들에게서 가장 흔하게 발견되는 희귀하고 매우 공격적인 종양이다.이들의 이질적인 이력적 특징 때문에 진단이 어려울 수 있고 오분류가 발생할 수 있다.이러한 종양에서 22q 염색체의 INI1유전자(SMARCB1)는 고전적인 종양 억제 유전자 역할을 한다.INI1의 비활성화는 삭제, 돌연변이 또는 획득된 UPDATE를 통해 발생할 수 있다.[64]

최근 연구에서 SNP 어레이 카리오타이핑은 49/51 횡돌기 종양에서 22q의 삭제 또는 LOH를 식별했다.[64]이 중 14개는 복사중립 LOH(또는 획득한 UPDATE)로 SNP 어레이 카리오타이핑으로 검출할 수 있지만 FICH, 세포유전학, 어레이CCH로는 검출되지 않았다.MLPA는 SNP 어레이의 분해능보다 낮은 하나의 샘플에서 단일 exon 균질성 삭제를 감지했다.null

예를 들어, SNP 어레이 카리오타이핑을 사용하여 22q11.2의 손실을 가진 일차 횡돌기 종양과 이소크롬 17q의 메둘로브성형종을 구별할 수 있다.표시된 경우 MLPA 및 직접 시퀀싱을 사용한 INI1의 분자 분석을 사용할 수 있다.종양과 관련된 변화가 발견되면 환자와 부모의 세균선 DNA 분석을 통해 유전적 또는 탈노보 세균선 돌연변이나 INI1 삭제를 배제함으로써 적절한 재발 위험 평가가 이루어질 수 있다.[64]null

우베알흑색종

우뇌 흑색종의 좋지 않은 예후와 관련된 가장 중요한 유전적 변화는 전이 확산과 강하게 상관관계가 있는 3번 염색체(모노소미3)의 전체 복사본의 손실이다.[65]염색체 6과 8의 이득은 종종 모노소미 3 화면의 예측 값을 정제하는데 사용되는데, 6p의 이득은 더 나은 예후를 나타내며 8q의 이득은 분비 3 종양의 예후를 나타낸다.[66]드문 경우지만, 단조증 3종양은 염색체의 나머지 복사본을 복제하여 이소디시스라고 하는 이소성 상태로 되돌릴 수 있다.[67]Isodisomy 3은 단조법 3과 예후적으로 동일하며, 둘 다 염색체 3의 이질성 상실에 대한 테스트에 의해 검출될 수 있다.[68]null

제한 사항

기존 세포유전학에서 얻은 카리오타입과 달리 가상 카리오타입은 교란된 DNA에서 얻은 신호를 이용해 컴퓨터 프로그램에 의해 재구성된다.본질적으로, 그 컴퓨터 프로그램은 그 신호를 염색체 순서로 배열할 때 번역을 바로잡을 것이다.따라서 가상 카리오타입은 균형 잡힌 번역과 반전을 감지할 수 없다.그들은 또한 배열의 탐사로 대표되는 게놈의 영역에서만 유전적 이상을 감지할 수 있다.또한 가상 카리오타입은 디플로이드 게놈에 대해 정규화된 상대적 복사번호를 생성하기 때문에 테트라플로이드 게놈은 리노말화가 수행되지 않는 한 디플로이드 공간으로 응축된다.reonormalization은 arrayCGH를 사용하는 경우 Fish와 같은 보조 세포 기반 검사를 필요로 한다.SNP 기반 배열에서 얻은 카리오타입의 경우, 테트라플로이디는 종종 명백한 복사 번호 손실의 영역 내에서 이질성을 유지하는 것으로 추정할 수 있다.[22]샘플에 정상 세포가 있으면 비정상적인 클론으로부터의 신호가 저하되기 때문에 낮은 수준의 모자이즘이나 작은 하위 클론들은 가상의 카리오타입에 의해 감지되지 않을 수 있다.신소성 세포의 최소 비율 측면에서 정확한 고장 지점은 사용되는 특정 플랫폼과 알고리즘에 따라 달라질 것이다.배열 기반 카리오타입 생성에 사용되는 많은 카피 번호 분석 소프트웨어 프로그램은 표본 내 종양/비정상 세포가 25~30% 미만으로 흔들릴 것이다.그러나 종양학 애플리케이션에서는 종양 농축 전략과 종양 샘플에 사용하도록 최적화된 소프트웨어에 의해 이러한 제한을 최소화할 수 있다.분석 알고리즘은 빠르게 진화하고 있으며, 일부는 '정상적인 클론 오염'[69]을 번창하도록 설계되어 있기 때문에 이러한 제한은 계속 소멸될 것으로 예상된다.null

참고 항목

  • 앙상블 자원을 이용한 인간의 염색체 불균형과 표현형 데이터베이스인 DEFRICE

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