성장 원뿔 유도와 관련된 열대성 신호

Tropic cues involved in growth cone guidance
그림 1: 다양한 열대성 단서들이 성장 원뿔을 안내하기 위해 상호 작용합니다. 이러한 단서들의 초기 역할은 혐오스러운(빨간색) 또는 매력적인(녹색) 것으로 확인되었습니다.

성장 원뿔은 발달 중인 뉴런의 매우 역동적인 구조로, 서로 다른 분비되고 접촉에 의존하는 안내 신호에 반응하여 방향성을 바꿉니다; 그것은 목표를 찾기 위해 발달 중인 신경계를 통해 이동합니다.성장 원뿔의 이동은 수많은 영양 및 열대 요인의 상호 작용을 통해 매개됩니다. 넷린, 슬릿, 에프린 및 세마포린은 잘 연구된 열대 신호입니다(그림 1).성장 원뿔은 목표물로 이동하면서 이러한 유도 분자에 대한 민감도를 수정할 수 있습니다. 이 민감도 조절은 개발 전반에서 볼 수 있는 중요한 주제입니다.

네트린스

그림 2: Netrin 신호 전달은 지침에서 여러 역할을 합니다.

네트린은 정중선을 가로질러 교합 축삭을 안내하는 확산성 화학적 매력이 있는 분자입니다; 그것들은 척수의 [1]복측 정중선에 있는 바닥판 세포에 의해 분비됩니다.Netrin은 거리를 두고 직접 교합 축삭에 대한 기울기를 설정합니다. Netrin-2는 척수의 복부 2/3에서 광범위하게 표현되지만 바닥판에는 표현되지 않습니다.netrin-1 기능 상실을 가진 쥐는 교합 축삭 이동에서 심각한 장애를 보입니다. 이 실험은 지침 [2]결정에서 Netrin-1의 중요성을 확립했습니다.

Xenopus laevis 신경절 세포의 Netrin-1 그레이디언트는 체외에서 망막 성장 원뿔의 회전을 유도하여 축삭을 [3]망막 밖으로 조종할 수 있습니다.Netrin(unc-6, Caenorhabditis elegans homologue)과 해당 수용체 DCC(대장암에서 삭제됨)는 초기에 매력적인 [4]상호작용으로 확인되었습니다. 교합 축삭에 의해 발현되는 DCC는 높은 친화력으로 Netrin에 결합합니다. Netrin/DCC 신호 전달을 억제하면 망막 성장 [3]원뿔의 매력적인 회전을 방해합니다.

Netrin-1은 또한 바닥판에서 [5]등 쪽으로 이동하는 트로클리어 운동 축삭에 대해 생체 내 화학 제거제로 작용하는 것으로 나타났습니다.netrin-1 결핍 마우스에서 트로클리어 액손 투영은 [2]정상이며, 트로클리어 액손을 물리치기 위해 netrin-1과 함께 작동하는 다른 중복 안내 신호의 존재를 시사합니다.

C. elegans의 연구는 화학적 반발 작용제로 작용하는 넷린에 대한 가능한 메커니즘을 밝혀냈습니다(그림 2).막관통 단백질인 Unc-5는 선충에서 축삭의 등쪽 이동을 위해 필요합니다; unc-5는 Netrin(unc-6)에 대한 반발 수용체로 작용하는 것으로 결정되었습니다.매력적인 네트린 신호와 반발적인 네트린 신호 사이의 전환은 교련 축삭에서 [6]unc-5의 mis expression에 의해 매개될 수 있습니다.Netrin-1/DCC 결합은 DCC 동종이량화를 유도하여 매력적인 반응을 유도합니다. 반면에, 화학적 저항성 반응은 un-5/[7]DCC 이종이량화에 대한 Netrin-1 결합을 통해 트리거됩니다.

넷린 반발은 또한 순환 뉴클레오타이드 수준의 변화에 의해 매개될 수 있습니다; 넷린-1은 cAMP 신호가 억제될 [8]때 반발 반응을 유도합니다.커미셜 축삭에서 넷린/DCC(매력적)와 슬릿/로보(반발적)의 C 상호 작용은 두 신호 신호 신호를 모두 침묵시킵니다. 이것은 여러 트로피컬 신호가 커미셜 축삭을 [9]목표물로 안내하기 위해 어떻게 상호 작용하는지 보여줍니다.

트임

그림 3: 초파리와 척추동물은 중간선에서 슬릿 매개 반발에 대한 민감도를 조절하기 위해 서로 다른 메커니즘을 사용합니다.초파리는 로보(상단 패널)의 매개체 내염체 트래픽을 통해 민감도를 조절합니다. 척추동물은 슬릿 신호(하단 패널)를 조절하기 위해 대체적으로 스플라이스된 로보3 동질체를 사용합니다.

반발 단서는 성장 원뿔을 적절한 대상으로 안내하는 데 중요한 역할을 합니다; 회전 (Robo) 수용체와 그들의 리간드인 슬릿은 반발 유도의 잘 연구된 예입니다.로보 수용체는 플로어 [10][11]플레이트에서 중간선 교차에 관련된 분자를 찾기 위해 전방 유전자 스크린을 사용하여 드로소필라 멜라노게스터에서 처음 확인되었습니다.로보/슬릿 기능 상실 돌연변이는 축삭이 중간선을 여러 번 교차하는 결과를 초래하는 반면, 기능 증가는 거의 또는 전혀 중간선을 교차하지 않습니다. 결과적으로 이 상호 작용은 비협착 축삭이 중간선을 교차하고 커미셜 축삭이 다시 교차하는 것을 방지하는 데 중요한 것으로 결정되었습니다.

관자놀이 축삭이 중간선에서 슬릿 반발에 대한 반응을 조절하는 방법은 초파리와 척추동물 모두에서 광범위하게 연구되었습니다. 이 두 모델에서 슬릿에 대한 성장 원뿔의 반응은 각각 수용체 트래픽과 대체 스플라이싱을 통해 조절되는 것으로 나타났습니다(그림 [12][13]3).

수용체 트래픽은 성장 원뿔 이동 전반에 걸쳐 광범위하게 사용됩니다. 중간선을 가로지르기 전에 드로소필라에서 이러한 뉴런은 로보 수용체 트래픽과 관련된 단백질인 커미션리스(Commissureless)를 발현합니다.Comm은 내부좀 경로에 대한 수용체를 표적으로 하여 Robo가 세포막에 도달하는 것을 방지합니다. 이것은 Robo/Slit 반발 상호작용을 방지함으로써 관자놀이 축삭의 성장 원뿔이 중간선을 가로지를 수 있도록 합니다.통신 표현식은 성장 원뿔이 중간선을 통과한 후 꺼집니다. 그러면 로보/슬릿 반발이 허용되고 성장 원뿔이 다시 중간선을 통과하지 못하게 됩니다.

반면에 척추동물들은 공통의 상동체를 가지고 있지 않습니다; 대신에 그들은 Robo3의 대체 스플라이싱을 통해 중간선 교차를 용이하게 합니다.Rig-1). Robo3에는 3.1 및 3.2라는 두 가지 등식이 있으며, 이러한 등식은 성장 콘의 선행 에지에서 cis 상호 작용을 통해 Robo1 및 Robo2(Robo1/2)와 상호 작용합니다.중간선을 통과하기 전에 Robo3.1은 슬릿/Robo 반발 신호를 억제하여 교합 축삭이 교차할 수 있도록 합니다. 중간선을 통과한 후 Robo3.1은 Robo1/2와의 cis 상호 작용을 통해 반발 슬릿/Robo 신호를 용이하게 하기 위해 Robo3.2로 대체됩니다.

슬릿/로보 신호 전달은 발달 중인 신경계 전반에서 볼 수 있으며 성장 원뿔 이동에서 반발 신호의 중요성을 보여줍니다. 이러한 반발 장벽의 위에서 언급한 규정은 교합 축삭의 경로를 결정합니다.

에프린스

그림 4: Ephrin/Eph 양방향 신호 전달; 순방향 신호 전달(리간드에서 리간드로) 및 역방향 신호 전달(리간드에서 리간드로).

1940년대에 로저 스페리는 도마뱀과 개구리들에게 어떻게 축삭이 그들의 지형적인 위치로 인도되는지를 이해하기 위해 실험을 하고 있었습니다; 그는 시신경을 자르고 분리된 눈을 180도 회전시킴으로써 이것을 했습니다.그가 관찰한 것은 동물들이 그들의 시각적 세계가 그들 [14]앞에 미끼를 가지고 있을 때 마치 그들의 시각적 세계가 거꾸로 되어 있는 것처럼 행동한다는 것이었습니다.그는 두 개 이상의 그라데이션의 존재를 "그들의 축이 대략 수직인 상태에서 서로를 가로질러 퍼져나가는" 것으로 이 행동을 설명했습니다; 이것은 화학 친화성 가설로 알려지게 되었습니다.이것은 이후 광범위한 연구와 망막 조직 배양의 축삭 성장을 전방 및 후방 [15][16]지각막의 줄무늬 카펫에서 관찰함으로써 두 가지 반발 요인인 Ephrin-A5 및 Ephrin-A2의 발견으로 이어졌습니다.

에프린은 2개의 클래스로 나뉩니다.Ephrin-As는 GPI(글리코실포스파티딜이노시톨) 연결을 통해 막에 결합되어 있고, Ephrin-B는 막간 도메인과 짧은 세포질 도메인을 가지고 있습니다. 그들은 티로신 키네이스 계열의 구성원인 각각의 수용체 Eph-A 및 Eph-B와 상호 작용합니다.에프린에 대한 한 가지 특이한 특징은 양방향 신호를 보내는 능력입니다(그림 4); 그들은 전방 신호(리간드에서 수용체)와 역 신호(리간드에서 수용체)에 모두 참여할 수 있습니다.Eph/Ephrin 결합은 Ephrin 막관통 및 세포질 영역의 입체구조 변화를 유도하여 신호 전달 경로를 활성화합니다.Eph/Ephrin 순방향 신호 전달은 Rho 계열의 작은 GTPase를 통해 액틴 역학을 조절합니다; 역방향 신호 전달은 Ephrin-B 세포질 꼬리가 티로신 잔기에서 인산화될 때 발생합니다.또한 Ephrin-B는 G 단백질 신호 전달을 통한 축삭 유도 조절에서 중요한 PDZ 결합 모티프를 포함합니다.역신호전달은 Eph-A3 결합에 의해 Eph-A가 활성화될 때도 발생할 수 있습니다. 이것은 Ephrin-A의 [17]금속단백질가수분해효소 의존적 분열에 의해 조절됩니다.

Eph/Ephrin 양방향 신호 전달은 축삭 안내 및 표적 선택에 중요합니다. 시각 시스템에서 전후 축을 따라 망막 축삭의 매핑은 Ephrin-A/Eph-A 매개 반발에 의해 조절됩니다.텍텀에서 전사 인자 인베라일은 전후 축을 따라 에프린-A 농도 구배를 생성합니다. 이는 수용체의 등급화된 수준을 표현하는 성장 원뿔에 대한 다른 신호 신호 신호를 생성합니다.등-배축을 따라 망막 축삭의 지형적 위치는 에프린-B/Eph-B 경사 매개 [9]인력에 의한 정방향 및 역방향 신호를 모두 필요로 합니다.

위에서 시각 시스템에 대해 설명한 바와 같이, Eph/Ephrin 신호는 발달 중인 신경계의 여러 다른 영역에서 지형 매핑에서 중요한 역할을 합니다. 양방향 신호는 성장 원뿔 안내 및 표적 선택과 관련된 복잡한 규제 메커니즘 중 일부를 보여줍니다.

세마포린

그림 5: 세마포린은 가용성 형태 또는 막 결합 형태로 존재할 수 있습니다.두 가지 모두 축삭 반발에 사용되지만, 최근의 연구는 세마포린이 끌림을 매개할 수 있다는 것을 보여줍니다.또한 가용성 세마3A는 뉴로필린-1에 결합하는데, 뉴로필린-1은 세포 내 도메인이 없기 때문에 플렉신 A와 함께 신호를 보냅니다.막 형태의 Sema4A는 신호 전달 경로를 위해 Plexin B1에 결합합니다.이 포유류 세마포린은 함께 축삭 유도와 표적 선택을 매개할 수 있습니다.

세마포린은 축삭 표적화 및 유도와 관련된 화학 신호 분자의 계열입니다.세마3는 [18]발견된 최초의 척추 세마포린이었고, 그 이후 세마포린은 교합 축삭에서 흡인력과 반발 반응을 모두 이끌어내는 것으로 나타났습니다. 추가적으로 세마포린은 분비되거나 접촉 의존적인 안내 신호로 기능할 수 있습니다(그림 5).

세마포린은 또한 세포 사멸,[19] 세포 이동,[20] 축삭 [21]가지치기, 시냅스 [22]전달 및 축삭 [23]수송과 같은 표적 외에도 다른 신경 과정을 매개하는 것으로 나타났습니다.세마포린은 뉴로필린 1(Npn1) 수용체의 주요 리간드입니다. 이 수용체는 일반적으로 운동 뉴런 [24]발달의 초기 배아 기간 동안 측면 운동 기둥의 내측 및 외측 부분에 위치합니다.세마포린에 결합하면 Npn1 수용체는 플렉신으로 알려진 인접 표면 분자에 신호를 전달합니다. Npn1 수용체는 세포 [25]내 도메인이 없기 때문에 이것은 필요합니다.세마포린을 통해 매개되는 세포 내 신호 전달은 성장 원뿔 붕괴, 유도 및 [26]회전을 초래합니다. 이 세포 내 신호 전달은 [27]세포의 세포골격을 개조하는 역할을 하는 Rho 패밀리 GTPase를 통해 전달됩니다.게다가, 몇몇 다른 세포 표면 분자들은 분비된 세마포린과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.한 예로 Ig 세포 부착 분자(IgCAM) 계열이 있습니다. 이 접착 분자 계열은 축삭 투영 및 [28]표적을 미세 조정하기 위해 세마포린과 상호 작용하는 것이 제안됩니다.세마포린과 복잡한 분자의 다수는 척추동물에서 세마포린 발현의 유비쿼터스 특성의 결과일 수 있습니다.

배아 신경 발달 동안, 시냅스 제거와 축삭 가지치기는 중추 및 말초 신경계의 정상적인 기능을 보장하기 위해 중요합니다.연구는 생쥐에 대한 [21]Sema3A/Npn2 기능 상실 연구에서 입증된 것처럼 Sema3A/Neuropilin2(Npn2) 상호 작용이 시냅스 제거 및 축삭 가지치기를 매개한다고 제안했습니다.세마포린에 의해 매개되는 매력적인 신호는 현재 잘 이해되지 않지만, 단백질 키나제 초점 접착 키나제(FAK)와 MAP 키나제(MAPK)는 세마포린 수용체 [29]자극 시 하류의 매력적인 신호를 매개하는 데 관련되어 있습니다.

세마포린은 또한 뇌 신경 발달에 중요한 역할을 합니다; 세마3A와 세마3F가 부족한 쥐를 사용한 연구는 비정상적인 뇌 신경 확장과 탈포를 [30]초래한 반면, 세마3F는 뇌 [31]신경의 투영을 확립하기 위해 필요하다고 제안되었습니다.막 결합 Sema6A가 부족한 생쥐는 해마에서 후각 [31]전구로 피질 시상 섬유와 축삭 돌출의 오투영을 보였습니다.세마5A와 같은 특정 세마포린 구성원을 제거하는 것은 쥐에게 배아 치명적인 결과를 초래했고, 따라서 신경 [32]발달에서 세마5A의 역할을 설명하는 것은 어려웠습니다.이전의 예는 세마포린이 생존 가능한 뉴런을 유지하는 데 중추적인 역할을 할 수 있다고 제안했지만, 대부분의 세마포린 녹아웃 동물은 가벼운 [33]표현형을 보입니다.

따라서 과학자들은 세마포린 가족 [33]유형이 상당히 중복된다고 가정합니다.향후 연구는 신경 질환에서 세마포린의 의미에 초점을 맞출 수 있으며, 따라서 합성 버전의 세마포린 수용체 작용제/항작용제를 개발하는 것은 배아 및 성인 신경 기능 장애 모두에 이로울 수 있습니다.

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