텔로머레이즈 결합 단백질 EST1A 는 인간에서 17번 염색체 의 SMG6 유전자 에 의해 암호화된 효소 다.[5] [6] [7] 그것은 보편적으로 많은 조직과 세포 유형으로 표현된다.[8] EST1A 단백질의 C-terminus는 PIN(PilT N-terminus) 도메인을 포함 한다. 이 영역의 이 구조는 X선 결정학 에 의해 결정되었다.[9] SMG6는 단일 가닥 DNA 를 텔로미어 유지보수 에 결합하고 단일 가닥 RNA를 nonse-mediated mRNA 붕괴 (NMD)에 결합하는 기능이다.[10] [11] SMG6 유전자는 또한 관상동맥 질환 의 위험 증가와 관련된 27개의 SNP 중 하나를 포함한다.[12]
구조 유전자 SMG6 유전자는 17p13.3 대역의 17번 염색체에 존재하며 30 exon 을 포함하고 있다.[13] 이 유전자는 대체 스플라이싱 을 통해 3개의 이소 형태 를 만들어낸다.[14]
단백질 SMG6는 Saccharomyces serebisiae 에서 발견된 Est1p에 대한 세 가지 인간 호몰 로 중 하나이다. 리보누클레이저 활성 단백질의 특징인 PIN 도메인을 함유하고 있다.[15] PIN 영역은 5' 핵 에서 발견된 것과 유사한 알파/베타 접힘 구조를 형성한다.[16] PIN 영역 내에는 단일 가닥 RNA를 분리하는 기능을 하는 산성 잔류물의 표준 3종류가 있다.[17] 14–3–3 단백질의 하나를 닮은 인산염 결합 영역을 SMG5 와 SMG7 의 다른 두 호몰로그램과 공유한다. 이 14–3–3–3 유사 영역과 14–3–3 유사 영역에 수직으로 쌓인 7 α-헬리크를 가진 C-단자 나선형 헤어핀 영역은 단층 테트라티코펩타이드 영역(TPR)을 형성한다. SMG6와 SMG6의 호몰로직 사이의 TPR의 방향과 특정 잔류물의 차이는 SMG6가 UPF1에 의해 모집되었을 때 SMG5와 SMG7과 함께 콤플렉스를 형성하지 않는 이유를 설명할 수 있다.[18]
함수 SMG6는 모든 인체 조직에서 광범위하게 표현된다. 텔로미어 유지보수와 RNA 감시경로에서 이중기능을 가진다. SMG6는 단일 가닥 텔로미어 DNA를 결합하고 텔로머레이즈 역분포효소와 협력하여 텔로미어를 연장한다.[6] SMG6의 과도한 압착은 염색체 끝의 융합으로 인해 아나파제 다리를 유도하여 말단소립에 영향을 미치며, 이는 직접 세포반응을 유발할 수 있다.[19] [5] SMG6는 또한 NMD 경로에서 엔도누클리스 (endonuclease)의 기능을 한다. SMG6의 촉매 활성은 PIN 영역 에 존재하며, PTC(Parention Termination Codon )가 포함된 인간 세포의 mRNA를 포함하는 조기 변환 종료 코돈(PTC)의 열화에 필요하다.[20] SMG6는 mRNA를 조기 번역-종료 코돈 근처에 분리하고 리포터 mRNA 수준을 낮추기 위해 UPF1 과 SMG1 이 필요하다.[21]
임상적 유의성 인간의 경우 관상동맥질환에 대한 게놈전역학회 연구 (GWAS)에서 150SNP에 기반한 선택된 유전체 부위가 확인되었다. 이에 따라 최근 흡연과 관상동맥 질환 관련 유전자의 내·외부 CpG 사이트 간의 연관성을 로테르담 연구(Rotterdam Study)에서 724명의 백인 대상자를 대상으로 조사했다. 확인된 메틸화 부위는 SMG6에서 다른 유전자와 함께 발견되었으며, 이 중 몇몇 부위는 현재 흡연 중인 피실험자에서 담배를 피우지 않는 것에 비해 메틸화가 낮은 것으로 나타났다.[22]
임상마커 SMG6 유전자를 포함한 27 loci의 조합을 기반으로 한 다중 로커스 유전적 위험 점수 연구는 사고 및 재발 관상동맥 질환 사건 모두에 대해 증가된 위험과 스타틴 치료의 임상적 유익성을 확인했다. 연구는 지역사회 코호트 연구(말모 다이어트 및 암 연구)와 1차 예방 코호트(JUPitter 및 ASCOT)와 2차 예방 코호트(CARE 및 PROPIT-TIMI 22)의 4개의 추가 무작위 제어 시험(Randomized controlled trial)을 기반으로 했다.[12]
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PDB 갤러리
2dok : 인간 EST1A의 PIN 영역의 결정구조
2hwx : 인간 SMG6 E1282C PIN 도메인 돌연변이 구조.
