뮤즈셀

Muse cell

뮤즈 세포(Muse cell, Multi-lineage differentiating stress intensing cell)는 내인성 비암성 만능 줄기세포입니다.[1][2] 그들은 탯줄, 골수 및 말초혈액을 포함한 거의 모든 기관의 결합 조직에 상주합니다.[3][1][4][5][6] 이들은 인간 섬유아세포, 골수-중간엽 줄기세포 및 지방 유래 줄기세포와 같은 상업적으로 얻을 수 있는 중간엽 세포에서 전체 인구의 1~수%로 수집할 수 있습니다.[7][8][9] 뮤즈 세포는 단일 세포에서 자발적으로 그리고 사이토카인 유도 하에서 세 개의 생식 층을 모두 대표하는 세포를 생성할 수 있습니다. 다능성 유전자의 발현과 3배아세포 분화는 세대를 거듭할수록 자가 재생 가능합니다. 뮤즈 세포는 생체 내에서 숙주 환경에 이식될 때 기형종 형성을 겪지 않습니다. 이것은 부분적으로 억제되지 않은 세포 증식을 통해 종양 형성의 위험을 근절하는 본질적으로 낮은 텔로머라제 활성에 의해 설명될 수 있습니다. 그들은 마리 데자와와 그녀의 연구 그룹에 의해 2010년에 발견되었습니다.[1] 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 감염과 관련된 급성심근경색,[10] 뇌졸중,[11] 표피용해소,[12] 척수손상, 근위축성측삭경화증,[13] 급성호흡곤란증후군(ARDS)에 대한 임상시험을 진행합니다. 신생아 저산소-허혈성 뇌증에 대한 의사 주도 임상시험도 시작했습니다.[14] 뇌졸중 환자를 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 임상시험의 요약 결과가 발표되었습니다.[11][15]

특성.

  • 스트레스에 강합니다.[16]
  • 종양성을 보이지 않습니다.[17] DNA 손상의 효율적인 감지와 DNA 복구 시스템의 활성화로 인한 유전독성 스트레스에 내성이 있습니다.[18]
  • 잘 알려진 인간 배아줄기세포 마커인 SSEA-3에 양성인 세포로 분리할 수 있습니다. SSEA-3 양성 세포 또는 Muse 세포는 정렬 후 최대 하루 동안 신선하며, 예를 들어 5일 후에 동일한 세포를 정렬하면 첫 번째 정렬 전에 받은 Muse 또는 양성 신호와 거의 동일한 비율만 수집합니다.[1][4][5][6]
  • 세 가지 생식층을 모두 대표하는 다양한 종류의 세포를 생성할 수 있는 만능줄기세포는 자가 재생 능력을 가지고 있습니다.[1]
  • 비종양성. 텔로머라제 활성이 낮습니다.[1][8][19]
  • 거의 모든 장기는 손상 시 스핑고신-1-인산(S1P)을 생성합니다. S1P 수용체 2를 발현하는 뮤즈 세포는 정맥 주사 또는 국소 주사에 의해 손상 부위로 선택적으로 이동합니다.[20][21][22][23]
  • 손상된 조직에 귀소한 후 조직 호환 세포로 자발적 분화를 통해 새로운 기능 세포를 보충합니다.[1][21][22][23]
  • 전신 투여에 의해 조직을 복구합니다.
  • 골수 이식의 ~0.03%와 중간엽 줄기세포 이식의 몇 %로 구성됩니다.[1]
  • 면역 억제 및 면역 조절 효과가 있습니다.[19]
  • 유전자 도입 등 인위적인 조작 없이 정상적인 인체 조직에서 바로 만능줄기세포를 얻을 수 있습니다.
  • 공여자-뮤즈 세포의 정맥주사는 특이한 면역특권으로 인해 HLA-matching test나 면역억제제 치료 없이 바로 치료에 사용할 수 있습니다.[2]

마커

뮤즈 세포는 미분화 인간 ES 세포에 대한 잘 알려진 표지자인 SSEA-3+[24]에 대해 양성인 세포로 확인됩니다.[25] 크기는 직경이 13~15μm입니다. 뮤즈 세포는 CD34(조혈모세포, 지방줄기세포, VSELs에 대한 마커) 및 CD117(조혈모세포 마커), Sni1 및 Slug(피부 유래 전구체 마커), CD271 및 Sox10(신경능선 유래 줄기세포 마커)을 발현하지 않습니다. NG2 및 CD146(혈관주위 세포) 또는 CD31 및 von Willebrand factor(내피 전구 마커). 이는 뮤즈 세포가 이전에 조사된 줄기세포 유형에 속하지 않는다는 것을 나타냅니다.[1][26]

미분능력

시험관내

뮤즈 세포는 다음과 같이 분화할 수 있습니다.

  1. 외배엽-(네스틴, NeuroD, 무사시, 신경필라멘트, MAP-2,[4] 멜라닌세포 표지자(티로시나아제, MITF, gf100, TRP-1, DCT),[27]
  2. 중배엽-(상피, Nkx2-5, 평활근 액틴,[1] 오스테오칼신, 오일레드-(+) 지질방울,[4] 데스민[1])
  3. 내배엽-(GATA-6, α-페토단백질, 사이토케라틴-7,[1] 알부민[4]) 계통은 자발적으로 그리고 사이토카인 유도 하에 있습니다.[1]
  4. 뮤즈 세포는 S1P-S1PR2에 의해 조직이 손상된 후 대식세포와 유사하게 손상된 세포를 식균합니다. 그런 다음 손상된 세포에서 얻은 분화 신호(예: 전사 인자)를 재활용하여 손상된 세포와 동일한 세포 유형으로 빠르게 분화합니다.[28]

인비보

뮤즈 세포는 S1P-S1P 수용체 2축에 의해 손상 부위에 수용되고 미세환경에 따라 자발적으로 조직적합성 세포로 분화되어 전격성 간염,[1] 부분간절제술,[21] 근육퇴행 동물모델과 같이 혈류에[1] 주입될 때 조직재생에 기여하는 것으로 나타남,[1] 수포성 표피박리증,[29] 피부 손상,[23][1][30] 뇌졸중[22] 및 척수 손상.[31] 조직적합성 세포로의 자발적 분화는 식균작용 의존적 분화에 의해 설명되었습니다: Muse 세포는 손상된 조직으로 홈인한 후 대식세포와 유사하게 손상된 세포를 식균작용(phagocytose)하여 분화 신호를 재활용합니다(예: 전사인자)는 손상된 세포로부터 얻어지고 손상된 세포와 동일한 세포 유형으로 빠르게 분화됩니다.[28]

비종양원성

낮은 텔로머라제 활성

뮤즈 세포는 종양 발생의 강력한 지표가 아닌 낮은 텔로머라제 활성을 특징으로 합니다. Hela 세포와 인간 섬유아세포 유래 iPS 세포는 높은 텔로머라제 활성을 나타냈지만 Muse는 섬유아세포와 같은 체세포에서 거의 동일한 수준이었습니다(이 데이터는 텔로머라제 활성에 대한 실행 제어 없이 표시되며 비교는 과학적인 생각이 아닙니다). 이것은 뮤즈 세포의 비종양원성을 나타냅니다.[1][8][19]

다능성 및 세포주기와 관련된 유전자 발현

뮤즈 세포에서 다능성과 관련된 유전자의 발현 '패턴'은 ES와 iPS 세포에서, 그리고 뮤즈 세포에서 '수준'이라는 발현이 훨씬 높았습니다.[4] 대조적으로 뮤즈 세포에서 세포 주기 진행 및 종양 발생과 관련된 유전자는 체세포에서와 동일한 수준이었고, ES와 iPS 세포에서는 동일한 유전자가 매우 높았습니다. 이러한 유전자 발현 패턴과 수준은 뮤즈 세포가 다능하지만 종양 형성 활성이 없는 이유를 설명할 수 있습니다.[32]

마우스 고환에 이식

ES 및 iPS 세포와 달리, 줄기 세포의 종양성을 테스트하기 위해 일반적으로 사용되는 실험인 면역 결핍 쥐의 고환에서 이식된 뮤즈 세포는 6개월이 지난 후에도 기형종을 형성하는 것으로 보고되지 않았습니다.[1] 따라서 뮤즈 세포는 만능이지만 종양이 아닌 세포입니다.[24] 마찬가지로, 특정 조건에서 배양된 후두엽 줄기세포도 시험관 내 다능성을 보임에도 불구하고 고환에서 기형종을 형성하지 않습니다.[33] 따라서 다능성 줄기세포는 생체 내에서 이식할 때 항상 기형종 형성을 보이는 것은 아닙니다.

조직수리

뮤즈 세포는 생체 내에서 세포를 복구하는 조직 역할을 합니다. 체계적으로 투여되면 (사이토카인 치료나 유전자 도입 없이) 순진한 뮤즈 세포가 손상된 부위로 이동하여 그 부위 안으로 들어가 자발적으로 조직 호환 세포로 분화하여 새로운 기능 세포를 보충합니다. This phenomenon was observed by the infusion of green fluorescent protein-labeled naive human Muse cells into animal models with fulminant hepatitis,[1] partial hepatectomy,[21] muscle degeneration,[1] skin injury,[23][1][30] stroke[22] and spinal cord injury.[34][35][36] 인퓨즈드 뮤즈 세포는 각각의 손상된 조직에 통합되어 간에서 인간 알부민 및 인간 항트립신 발현 간세포,[1] 근육에서 인간 디스트로핀 발현 세포,[1] 척수[34][35][36] 및 뇌에서 신경필라멘트 및 MAP-2 발현 신경세포,[22][37] desmoglein-3-, 피부의 표피 세포, 신장의 사구체 세포, 각막의 각막 상피 세포 및 심장의 생리적 기능성 심장 세포 각각 14- 및 15- express 시토케라틴.

뮤즈 세포는 재생 의학에 큰 이점이 있습니다. 뮤즈 세포는 사이토카인 유도나 인공 유전자 조작 없이도 혈류에 직접 주입하면 조직을 복구할 수 있습니다. 따라서 뮤즈 세포의 임상 적용은 유망해 보입니다.[7]

기본특성

BM 흡인물에서 직접 채취한 뮤즈 세포에서 만능 마커 발현, 삼중모세포 분화 및 자가 재생 가능성이 인정되며, 이는 이들의 특성이 시험관 내 조작에 의해 새로 획득되지도 않고 배양 조건에서 변형되지도 않음을 나타냅니다.[1]

생체내 위치

뮤즈 세포는 스트레스, 사이토카인 유도 또는 외인성 유전자 형질감염에 의해 생성되지 않습니다. 탯줄을 포함한 모든 장기의 골수, 말초혈액 및 결합조직에 정상적으로 존재하는 기존의 만능줄기세포입니다. [3][1][4][5][6] 골수에서, 그들은 3000개의 단핵 세포들 중 하나를 나타냅니다. 뮤즈 세포는 중간엽 조직을 제외하고 모든 기관의 결합 조직과 말초혈액에 위치합니다.[1][4][5][6]

만능줄기세포/대식세포의 이중적 특징

뮤즈 세포는 만능성과 유사하고, 적당한 수준에서 만능성 유전자를 발현하고, 3배아 세포주 분화를 나타내며, 단일 세포 수준에서 자가 재생됩니다. Muse 세포는 손상된 조직으로 귀향한 후 대식세포와 유사하게 손상된 세포를 식균합니다. 그런 다음 손상된 세포에서 얻은 분화 신호(예: 전사 인자)를 재활용하여 손상된 세포와 동일한 세포 유형으로 빠르게 분화합니다.[28] 뮤즈 세포는 다능성과 유사하기 때문에 다양한 조직을 구성하는 여러 세포 유형으로 분화할 수 있습니다.

현탁액에서 ES 세포의 배아체와 유사한 클러스터 형성

세포 현탁액에서 뮤즈 세포는 증식하기 시작하고 현탁액에 있는 ES 세포로부터 형성된 배아체와 매우 유사한 군집을 형성합니다. 뮤즈 세포 군집은 알칼리성 포스파타제 반응성, Nanog, Oct3/4, Sox2 및 PAR4와 같은 다능성 지표에 대해 양성입니다. 뮤즈 세포의 놀라운 특성 중 하나는 현탁 상태에서 단일 세포에서 클러스터를 형성할 수 있다는 것입니다. 단일 뮤즈 세포 유래 클러스터는 젤라틴이 코팅된 접시에서 세 가지 생식 층을 모두 대표하는 세포를 자발적으로 생성하는 것으로 나타나 뮤즈 세포의 다능성을 입증했습니다.

증식속도

뮤즈 세포는 부착 배양에서 ~1.3일/세포 분열의 속도로 증식합니다. 이는 인간 섬유아세포(~1일/세포 분열)보다 약간 느립니다.[31]

자체갱신

뮤즈 세포는 증식 활성, 다능 마커 발현 및 정상 핵형을 유지하면서 자가 재생이 가능합니다.[31]

원천

뮤즈 세포는 골수 흡인물로부터 수집될 수 있으며, 골수 흡인물의 수집은 병원에서 매일 행해지는 잘 알려진 절차입니다. 또한 피부 생검을 통해 얻은 피부 섬유아세포, 지방흡입을 통해 얻은 지방조직 및 탯줄에서 분리할 수 있습니다. Muse 세포는 종종 미용 수술 중재에[9] 사용되는 안전하고 비침습적인 절차입니다. Muse 세포에 쉽게 접근할 수 있으므로 재생 임상 응용 분야에서 자동 또는 동종 이식이 가능합니다. 뮤즈 세포는 또한 상업적으로 이용 가능한 중간엽 세포 배양에서 분리되어 가용성과 접근성을 보장합니다.

  • 일반 출처. 뮤즈 세포는 다음에서 얻을 수 있습니다.
    • 골수흡인물
    • 지방조직 및 지방흡입
    • 진피
    • 탯줄
    • 다음과 같은 상업적으로 이용 가능한 배양 세포:
      • 골수유래 중간엽줄기세포
      • 섬유아세포
      • 지방유래줄기세포
  • 골수: 골수 단핵 세포는 SSEA-3 양성 뮤즈 세포를 ~0.03% 포함하고 있습니다.[1] 이 비율은 단핵 세포 3000개 중 1개에 해당합니다.
  • 진피: SSEA-3 양성 세포로 검출된 뮤즈 세포는 장기의 결합 조직에 드문드문 위치합니다. 인간 진피에는 뮤즈 세포가 진피와 피하부에 분포하는 결합조직에 위치합니다. 그들의 위치는 혈관이나 진피 유두와 같은 특정 구조와 관련이 없습니다.[4]
  • 지방 조직: 최근 뮤즈 세포는 지방 조직과 지방흡입 물질에서 성공적으로 분리되었습니다. 지방 조직 유래 뮤즈 세포의 특성은 골수 흡인물 및 상업적으로 이용 가능한 섬유아세포에서 분리된 뮤즈 세포의 특성과 일치했습니다.
  • 골수 중간엽줄기세포는 SSEA-3 양성 뮤즈세포를 약 1% 포함하고 있습니다.
  • 인간 진피 섬유아세포는 SSEA-3 양성 뮤즈 세포를 약 1~5% 포함하고 있습니다.
  • 지방유래줄기세포(Lonza Co.)는 SSEA-3 양성 뮤즈세포를 약 1~7% 보유하고 있습니다.
  • 뮤즈 세포의 전체 비율은 중간엽 조직의 출처와 세포 배양 기법에 의한 분리에 사용되는 중간엽 세포의 조작 및 수에 따라 달라집니다.
  • 뮤즈 세포는 쥐,[40] 토끼,[20] 염소,[41] 돼지,[42] 그리고[43] 개에서도 인식되었습니다.

회수방법

뮤즈 세포는 다음과 같은 몇 가지 기술로 수집할 수 있습니다.

  • 셀 정렬: SSEA-3를 이용하면 뮤즈 세포를 조직에서 분리하여 상업적으로 배양된 세포를 얻을 수 있습니다. 뮤즈 세포가 조직에서 직접 채취되어야 할 때, 세포에는 SSEA-3가 모두 표시됩니다.
  • 이 절차에는 다음 단계가 포함됩니다.
  1. 진피 섬유아세포 또는 신선한 골수 유래 단핵세포로부터 중간엽 세포의 제조.
  2. FACS에 의한 뮤즈 세포 분리 SSEA-3에 양성인 세포
  3. 단세포 현탁 배양을 이용한 현탁 배양에서의 M-클러스터 형성 각 배양 접시나 우물의 바닥 표면은 세포의 부착을 피하기 위해 poly-HEMA로 코팅해야 합니다.
  • 장기 트립신(LTT) 치료: 뮤즈 세포를 대규모로 사용하는 경우 예를 들어 이식 실험을 위해 심각한 세포 스트레스 조건에 의해 순진한 세포가 풍부해질 수 있습니다. 그로 인한 인구를 MEC(Muse-Enriched Cell) 인구라고 합니다. 뮤즈 농축을 위한 최상의 조건은 피부 섬유아세포에서 16시간 동안 긴 트립신 배양과 골수 중간엽 줄기세포에서 8시간 동안 긴 트립신 배양으로 설명되었습니다. 그러나 이식 또는 분화 목적의 실질적인 절차는 SSEA-3에 대해 양성인 세포로서 피부 섬유아세포 또는 골수 MSC의 대량 배양으로부터 Muse 세포를 분리하는 것입니다.[1]
  • 중증 세포 스트레스 치료(SCST): 뮤즈 세포는 스트레스 내구성의 특징으로 생존하는 뮤즈 세포를 제외한 다른 모든 세포 유형을 제거하는 심각한 스트레스 조건에 의해 지방흡입 지방으로부터 분리될 수 있습니다. 결과적으로 생성된 세포 모집단에는 많은 수의 Muse 세포가 포함되어 있으므로 세포 정렬이 필요하지 않습니다. 스트레스 조건에는 콜라게나제와 함께 16시간 동안 장기간 배양, 저온, 혈청 결핍 및 심각한 저산소증이 포함됩니다. 마지막으로 소화된 물질을 원심분리하고 펠렛을 PBS에 다시 현탁시키고 적혈구 용해 완충액과 함께 배양합니다. 이 방법으로 분리된 뮤즈 세포는 지방줄기세포와 구별되는 집단임이 밝혀졌습니다.[9]

다른 중간엽줄기세포와의 기본적인 차이점

중간엽 세포 집단 내에 존재하는 Muse 세포와 비Muse 세포 사이에는 큰 차이가 있습니다. SSEA-3 세포 분류에 의해 중간엽 세포(때로는 중간엽 줄기세포라고도 함)를 Muse 세포와 non-Muse 세포로 분리하면 다음과 같은 차이가 관찰됩니다.

  1. 뮤즈 세포인 SSEA-3(+)은 현탁액에 있는 단일 세포에서 (ES 세포의 배아체와 유사한) 클러스터를 형성하는 반면, 비 뮤즈 세포인 SSEA-3(-)은 현탁액에서 성공적으로 증식하지 않으므로 이러한 독특한 클러스터를 형성하지 않습니다.
  2. Muse 세포가 아닌 세포에서 다능성 유전자의 기본 발현 수준은 Muse 세포에 비해 매우 낮거나 감지할 수 없는 수준입니다.[4]
  3. 비-마우스 세포는 혈류에 주입되었을 때 조직의 회복을 나타내지 않습니다. 손상된 조직에는 통합되지 않지만 사이토카인, 영양 인자 및 항염증 인자를 생성하여 조직 재생에 간접적으로 기여할 수 있습니다.

뮤즈 세포를 iPS 세포의 주요 공급원으로 합니다.

2009년에는 SSEA-3+ 세포만이 인간 섬유아세포에서 유도만능줄기(iPS) 세포를 생성한다는 연구 결과가 나왔습니다.[44] 2011년에는 뮤즈 세포에서만 iPS 세포가 생성된다는 것이 제시되었습니다. iPS 세포 생성 기술을 뮤즈 세포와 비뮤즈 세포 모두에 적용했을 때, 뮤즈 세포에서만 iPS 세포를 성공적으로 생성했습니다. 이에 비해 비마우스 세포는 야마나카 4가지 인자를 투여하고도 만능줄기세포의 마스터 유전자인 Sox2와 Nanog에서 상승을 나타내지 않았습니다. 이러한 결과는 확률적 모델보다는 iPS 세포 생성의 엘리트 모델을 지원합니다. 뮤즈 세포 기원과 다른 iPS 세포는 종양성을 나타냈습니다. 뮤즈 세포는 원래 종양 발생 활성이 없는 만능성이기 때문에 야마나카 인자가 뮤즈 세포에 새롭게 부여한 것은 '다능성'이 아니라 종양 발생 활성이었습니다. 이러한 결과는 다능성이 유망한 기존 세포만 iPS 세포에 프로그래밍할 수 있음을 종합적으로 시사합니다.[26][4]

시험관내 뮤즈세포의 분화능

다른 출처의 뮤즈 세포는 시험관 내에서 다양한 세포 유형으로 분화할 수 있습니다.

멜라닌 세포:

인간 진피 섬유아세포 유래 뮤즈 세포는 멜라닌 세포 유도를 위한 실용적인 원천입니다. Wnt3a, SCF, ET-3, 염기성 섬유아세포 성장인자, 리놀레산, 콜레라 독소, L-아스코르브산, 12-O-테트라데카노일포볼 13-아세테이트, 인슐린, 트랜스페린, 셀레늄을 포함하는 사이토카인 유도 시스템의 적용 그리고 덱사메타손은 인간 진피 섬유아세포 유래 뮤즈 및 비-뮤즈 세포 모두에 3D 배양 피부 모델에서 멜라닌 생성이 가능한 L-DOPA 반응성 기능성 멜라닌 세포로 뮤즈 세포만을 유도합니다.[45] 사이토카인 세트를 적용하면 진피-뮤즈 세포를 멜라닌 세포로 분화할 수도 있습니다.[46]

각질세포

인간 지방 조직 유래 뮤즈 세포는 젤라틴 배양 접시에서[47] 자발적 분화 또는 뼈 형태 생성 단백질-4 및 모든 트랜스 레티노산을 포함하는 사이토카인 유도에 의해 각질세포로 분화됩니다.[48][49]

신경 세포:

인간 골수 및 섬유아세포 유래 뮤즈 세포는 젤라틴 배양에서 비율이 낮은 신경 계통 세포로 자발적으로 분화합니다.[24] 젤라틴으로 코팅된 배양 접시에서 단일 뮤즈 세포 유래 클러스터에서 확장된 세포는 신경 표지자 네스틴(1.9%), MAP-2(3.8%), GFAP(3.4%) 및 O4(2.9%)를 발현하여 뮤즈 세포가 신경 계통 세포로 분화하는 능력을 시사합니다.[22] MAP-2 또는 GFAP에 양성인 세포는 기본 섬유아세포 성장 인자, 포스콜린 및 섬모 신경영양 인자를 사용한 유도 후 증가했습니다.[50]

간 세포:

뮤즈 세포는 젤라틴 코팅 배양 접시에서 DLK, 알파-페토단백질, 사이토케라틴 19 및 사이토케라틴 18에 대해 양성인 간세포 계통 세포로 자발적으로 분화할 수 있습니다.[51] 인슐린-트랜스퍼린-셀레늄, 덱사메타손, 간세포 성장인자 및 섬유아세포 성장인자-4가 존재하는 경우 뮤즈 세포는 알파-페토단백질(+), 알부민(+) 세포로 분화합니다.[52]

사구체 세포:

뮤즈 세포는 모든 트랜스 레티노산, 액티빈 A 및 뼈 형태학적 단백질-7을 포함하는 사이토카인 유도 칵테일을 적용한 후 3주 후에 비뮤즈 세포에 비해 발달 신장 마커 WT1 및 EYA1의 발현이 증가된 신장 계통 세포로 시험관 내에서 분화합니다.[38]

심장 세포:

현탁 배양에서 5'-아자시티딘으로 뮤즈 세포를 처리한 다음 부착 배양으로 세포를 옮기고 초기 심장 분화 인자 윙리스-인트(Wnt)-3a, 뼈 형태학적 단백질(BMP)-2/4를 사용한 치료, 및 형질전환 성장인자 (TGF) b1; 카디오트로핀-1을 포함하는 후기 심장 분화 사이토카인을 사용한 추가 치료는 Muse 세포를 striation-like 패턴을 갖는 -actinin 및 troponin-I를 발현하는 심근세포-like 세포로 전환시켰습니다.[53]

지방 세포 및 골 세포:

뮤즈 클러스터에서 확장된 세포는 1-메틸-3-이소부틸잔틴, 덱사메타손, 인슐린 및 인도메타신을 적용하여 지방세포로 분화합니다. 이러한 유도된 지방 세포는 지질 방울을 포함하고 오일 레드 O에 대해 양성인 염색을 합니다. 또한 뮤즈 클러스터는 덱사메타손, 아스코르브산, β-글리세로인산염을 사용하여 오스테오칼신에 양성인 조골세포로 분화합니다.[50]

뮤즈 세포의 생체 내 회복 효과

다양한 출처의 뮤즈 세포는 동물 질병 모델에서 회복 효과를 보여줍니다.

급성심근경색 모델

토끼 급성 심근경색 모델에서 토끼 자가이식, 동종이식, 이종이식(인간) 골수-Muse 세포를 정맥내 투여하였습니다. 뮤즈 세포의 생체 내 역학은 3일 및 2주에 세포가 후방 심장으로 우선적으로 호밍되는 것을 보여주었고, 주입된 뮤즈 세포의 ≈ 14.5%는 3일에 심장으로 이식되는 것으로 추정되었습니다. 뮤즈 세포의 이동과 귀소는 S1P(스핑고신 일인산)-S1PR2 축을 통해 매개되는 것으로 나타났습니다. 귀소 후 뮤즈 세포는 자발적으로 심장 트로포닌-I, 육종성 α-액티닌 및 코넥신-43과 같은 심장 표지자에 대해 양성인 세포와 혈관 표지자로 분화되었습니다. 그리고 허혈 영역에 이식된 GCaMP3 표지 뮤즈 세포는 수축기 동안 증가된 GCaMP3 형광을 나타내고 이완기 동안 감소된 형광을 나타내어 작동하는 심근세포로서의 기능을 시사합니다. 중간엽줄기세포에 의해 유도된 것보다 2개월째 차량 주입에 비해 경색 크기가 ≈ 52% 감소했고, 박출률은 ≈ 38% 증가했으며, ≈ 2.5, ≈ 2.1배 증가했습니다. 뮤즈 세포 동종이식과 이종이식은 효율적으로 기능을 이식하고 회복시켰으며, 동종이식은 면역억제 없이 최대 6개월 동안 조직에 남아 기능 회복을 지속했습니다.[20] 인간-뮤즈 세포 정맥주사를 맞은 돼지 급성심근경색 모델에서도 비슷한 치료 효과가 관찰됐습니다.[54]

뇌졸중 및 뇌내 출혈 모델:

뮤즈 세포의 신경 재생 능력은 여러 모델에서 입증되었습니다. 중뇌동맥 폐색(MCAO)의 허혈-재관류에 의해 유도된 쥐 뇌졸중 모델에서, 경색 부위의 3개 부위(각 부위에 1 x 104 Muse 세포를 받았다)에 국소적으로 주입된 3 x 104 인간 진피-Muse 세포는 ~2.5개월 후 비히클 및 비마우스 섬유아세포 주입군에 비해 통계적으로 유의한 기능 회복을 보였습니다. 인간 뮤즈 세포를 정상화된 뒷다리 체성 감각 유발 잠재력을 가진 쥐 피라미드 및 감각 기관에 통합함으로써 기능 회복이 뒷받침되었습니다.[22] 마찬가지로, 국소 주입된 인간 골수-Muse 세포는 경색 부위에 통합되어 마우스 영구 MCAO 및 마우스 라쿠나 뇌졸중 모델에서 새로운 신경 세포와 올리고덴드로세포를 보충합니다.[37][55] 마우스 열상 뇌졸중 모델에서 인간 뮤즈 세포 유래 신경세포가 피라미드 관에 통합되어 통계적으로 의미 있는 기능 회복을 이끌었습니다.[55] 마우스 뇌내출혈 모델에서 국소 주입된 인간 골수-Muse 세포는 자발적으로 신경세포로 분화합니다. 마우스는 운동 기능과 공간 학습 및 기억 능력을 회복했습니다.[56]

간경변 및 부분 간 절제 모델:

정맥 주사된 인간 골수 유래 뮤즈 세포는 CCL4에 의한 간경변증의 면역결핍 마우스(SCID) 모델을 복구할 수 있습니다. 인간 뮤즈 세포는 숙주 간세포와 융합하지 않고 생체 내에서 자발적으로 간세포로 분화하며, 귀소 후 8주에 인간 CYP1A2(독소화 효소), 인간 Glc-6-Pase(포도당 대사를 위한 효소)와 같은 성숙한 기능적 표지자를 발현합니다.[51] SCID 마우스에서 부분 간절제술 모델에 정맥 주사된 인간 골수 유래 뮤즈 세포는 주요 간 구성 요소, 즉 간세포(녹색 형광 단백질 양성 통합 뮤즈 세포의 74.3%), 담관세포(17.7%), 정현파 내피 세포(2.0%) 및 쿠퍼 세포(6)로 자발적으로 분화됩니다.0%) 손상된 간으로 이동 및 귀가 후.[52] 비마우스 골수 MSC는 두 모델 모두에서 초기 단계(~ 1주)에서 말기까지 간에서 검출되지 않습니다.[51][52] 돼지 간 절제술 모델에서 동종 뮤즈 세포 정맥 주사는 간 조직 복구 및 기능 회복을 전달했습니다.[42] 쥐 부분 간 이식 모델에서 정맥 주사된 인간 뮤즈 세포는 사인 모양의 내피 세포와 미세혈관 흐름을 효과적으로 보호했습니다.[57]

만성 신장 질환 모델:

정맥 주사된 인간 골수 유래 뮤즈 세포는 추가된 면역 억제 없이 초점 분절 사구체 경화증의 SCID 및 BALB/c 마우스 모델을 복구합니다. 주입된 인간 뮤즈 세포는 손상된 사구체(glomeruli)에 우선적으로 통합되고, 포도구(podocin; ~31%), 중간상세포(mesin; ~13%)의 마커를 발현하는 세포로 자발적으로 분화됩니다. 및 내피 세포(CD31; ~41%)는 숙주 사구체 세포와 융합되지 않고; 사구체 경화증 및 간질 섬유증을 약화시키고; 크레아티닌 제거를 포함한 신장 기능의 회복을 유도합니다.[38]

당뇨병의 피부 궤양:

인간의 지방 조직 유래 뮤즈가 풍부한 세포는 마우스 1형 당뇨병 모델의 피부 궤양에서 상처 치유를 상당히 가속화합니다. 피하주사 인간 뮤즈세포는 표피와 진피에 통합되어 각질세포, 혈관내피세포, 진피의 다른 세포 유형으로 분화합니다. 인간 뮤즈 세포로 치료한 궤양은 비뮤즈 세포로 치료한 궤양보다 두꺼운 표피층으로 더 빨리 치유되며, 상처 폐쇄 기간은 야생형 쥐보다 더 짧습니다.[58]

대동맥 동맥류 모델:

SCID 마우스 대동맥류 모델에 인간 골수-Muse 세포 정맥 주사의 치료 효능을 평가했습니다. 8주차에 인간 뮤즈 세포 주입은 동맥류 확장을 약화시켰고, 뮤즈 그룹의 동맥류 크기는 차량 그룹에서 약 45.6%에 해당했습니다. 주입된 뮤즈 세포는 가쪽에서 동맥류 조직으로 이동하여 내강 쪽으로 침투하는 것으로 나타났습니다. 조직학적 분석은 탄성 섬유의 강력한 보존과 뮤즈 세포가 내피 세포와 혈관 평활근 세포로 자발적으로 분화되는 것을 보여주었습니다.[59]

표피용해소 모델

접합부 EB 및 재발성 피부 손상을 시뮬레이션하는 XVII형 콜라겐(Col17)-녹아웃(KO) 마우스는 꼬리 정맥에 정맥 주사하여 5.0 × 10^4 인간 뮤즈 세포 또는 인간 비-뮤즈-중간엽 줄기 세포(MSC)를 투여받았습니다. 해부된 손상된 피부의 생체 외 이미징은 주입된 뮤즈 세포의 귀소를 확인했지만 비 뮤즈-MSC의 귀소는 확인하지 못했습니다. 마우스 표피에 수용된 인간 뮤즈 세포는 케라틴 14와 인간 데스모글레인-3을 발현했습니다. 특히, 뮤즈 그룹의 모든 마우스는 뮤즈 유래 세포가 집중적으로 통합된 마우스 피부의 손상 부위에서 인간 유형 VII COL(hCOL7)의 선형 침착을 보였습니다. 유사하게, 뮤즈 그룹의 5마리의 쥐 중 4마리는 뮤즈 세포 유래 기저 세포와 관련하여 인간 COL17의 침착을 나타냈습니다.[29]

신생아 저산소 허혈성 뇌병증 모델

생후 7일 된 쥐는 왼쪽 경동맥 결찰을 받은 후 8% 산소에 60분간 노출되었고, 72시간 후 골수-중간엽 줄기세포에서 각각 단계 특이적 배아 항원-3(SSEA-3)+ 및 -로 채취한 1 × 10^4의 인간-Muse 및 -non-Muse 세포를 정맥 이식했습니다. 또는 면역억제제가 없는 식염수(차량). 뮤즈 세포는 2주와 4주에 주로 손상된 뇌에 분포했고, 6개월까지 신경 및 신경교 표지자를 발현했습니다. 대조적으로, 비마우스 세포는 2주에 폐에 박혔지만 4주에는 검출할 수 없었습니다. 자기 공명 분광법과 양전자 방출 단층 촬영은 뮤즈 세포가 흥분독성 뇌 글루탐산 대사산물을 약화시키고 미세아교세포 활성화를 억제한다는 것을 보여주었습니다. 뮤즈 세포를 처리한 그룹은 4주와 5개월에 운동 및 인지 기능에서 상당한 개선을 보였습니다. 정맥 내 이식된 뮤즈 세포는 글루타메이트 대사의 조절 및 미세아교세포 활성화의 감소를 통해 실험적 HIE에서 기능적 이점을 제공했습니다.[60]

근위축성 측삭경화증 모델

G93A 형질전환 ALS 마우스에서 5.0 × 10^4 Muse 세포의 정맥 주사는 주로 피아-물질 및 백색 물질 아래에서 요추 척수에 대한 성공적인 귀소를 나타내었고, 글리아-유사 형태 및 GFAP 발현을 나타냈습니다. 이와 대조적으로 인간의 중간엽줄기세포에서는 이러한 귀소나 분화가 인식되지 않고 주로 폐에 분포했습니다. 차량 그룹에 비해 뮤즈 그룹은 하지의 로타로드, 행잉 와이어 및 근력 점수를 크게 향상시켰고, 운동 뉴런 수를 회복했으며, 하지 근육의 변성 및 근섬유 위축을 완화시켰습니다. 이러한 결과는 뮤즈 세포가 병변 부위 의존적으로 홈화되어 운동 뉴런 사멸로부터 척수를 보호했음을 시사합니다.[61]

Stx2-생산 대장균 관련 뇌병증 모델

시가 독소를 생성하는 대장균(STEC, Escherichia coli)은 출혈성 대장염, 용혈성 요독 증후군 및 급성 뇌병증을 유발하여 돌연사 또는 심각한 신경학적 후유증을 유발할 수 있습니다. 중증 면역 저하 비 비만 당뇨병/중증 결합 면역 결핍(NOD-SCID) 마우스에 시가 독소 생성 대장균 O111의 9 × 10^9 집락 형성 단위를 경구 접종하고 48시간 후에 5 × 10^4 뮤즈 세포의 정맥 주사로 치료한 결과 100% 생존율을 보였고 심각한 감염 후유증은 없었습니다. RNAi에 의한 과립구-집락 자극 인자(G-CSF)의 억제는 뮤즈 세포의 유익한 효과를 제거하여 40%의 사망 및 상당한 체중 감소를 초래했으며, 이는 시가 독소 생성 대장균에 감염된 쥐에서 뮤즈 세포의 유익한 효과에 G-CSF의 관여를 시사합니다. 따라서, 뮤즈 세포의 정맥 투여는 시가 독소 생성 대장균 감염 후 치명적인 뇌증을 예방하기 위한 후보 치료 접근법이 될 수 있습니다.[62]

각막 흉터

리포아스피레이트에서 채취한 인간 뮤즈 세포는 동적 회전 세포 배양 시스템에서 회전 타원체를 형성하여 활성화되었습니다. 이렇게 활성화된 뮤즈 스페로이드는 시험관 내에서 특징적인 마커 유전자와 단백질을 발현하는 각막 기질 세포(CSC)로 즉시 분화할 수 있게 해주었습니다. 마우스와 나무땃쥐 상처 각막에 수직으로 적층된 두 개의 압축 콜라겐(cell-SCC)으로 조립된 Muse 세포 분화 CSC(Muse-CSCs)를 이식하면 각막 흉터 형성, 각막 재상피화 및 신경 재성장이 방지됩니다. 각막 염증과 신생혈관의 중증도를 감소시켰습니다. cell-SCC는 장거리 냉동 보존 수송 후 각막 흉터를 억제하는 능력을 유지했습니다.[39]

방사선 손상 모델

마우스 복부에 18Gy 방사선을 투여하여 위장관 급성 손상 모델을 만들었습니다. 인간 탯줄 유래 뮤즈 세포를 정맥 주사하여 위장관의 생존율과 보호/수리율을 높였습니다.[63]

척수손상모델

쥐 압축 척수 손상 모델에서 급성 및 아급성 단계에서 인간 뮤즈 세포를 혈관 내 투여했을 때 기능 회복이 관찰되었습니다.[34][35][36]

임상 데이터의 뮤즈 세포

뮤즈 세포는 건강한 기증자의 인간 골수에 존재합니다.[64] 말초혈액-뮤즈 세포의 수는 발병 후 24시간 후 뇌졸중 환자에서 급격하게 증가합니다.[64] 급성 심근경색 환자에서 말초혈액-Muse 세포는 발병 24시간 후에 유의하게 증가하고 혈청 스핑고신-1-인산의 증가와 함께 2~3주 후에 기준선 수준으로 돌아갑니다. 중요한 것은 급성기에 말초혈액-Muse 세포 수가 증가한 환자는 발병 후 6개월에 심장 기능 회복과 심부전 회피를 보여 내인성 Muse 세포의 회복 기능을 시사한다는 것입니다.[65]

재생의학

  • 골수 이식: 뮤즈 세포는 골수 세포의 하위 집단입니다. 그들은 단핵 골수 세포의 작은 집단(~0.03%)[31]을 나타냅니다. 이는 골수 이식에서 이미 전 세계의 환자들에게 여러 번 공급되었다는 것을 의미합니다. 1958년부터 클리닉에서 수행되어 온 잘 알려진 절차입니다.[66]
  • 중간엽 줄기세포 이식: 뮤즈 세포는 골수 중간엽 줄기세포, 지방유래 줄기세포 등 배양된 MSC 내에 존재합니다. MSC 이식은 간, 심장, 신경조직, 기도, 피부, 골격근 및 장을 치료하는 데 사용되었습니다.[67] 따라서 뮤즈 세포를 정제하거나 농축하면 현재 시행 중인 MSC 이식의 효과가 크게 개선될 것으로 기대됩니다.[5]
  • 뮤즈 세포는 생체 내에서 기형종을 형성하지 않기 때문에 재생 의학 및 세포 기반 치료를 위한 이상적인 만능 줄기세포 공급원을 제공할 수 있습니다.

임상시험

  • 2018년 신종 코로나바이러스(SARS-CoV-2) 감염과 관련된 급성심근경색,[10] 뇌졸중,[11] 표피용해소,[12] 척수손상, 근위축성측삭경화증[13] 및 급성호흡곤란증후군(ARDS)을 대상으로 한 인간 뮤즈세포 기반 제품 CL2020의 임상시험이 시작되었습니다.[68]
  • 신생아 저산소-허혈성 뇌증에 대한 연구자 개시 임상시험이 진행되었습니다.[69]
  • 급성 심근경색증,[10] 표피용해증,[12] ALS에[13] 대한 임상시험이 발표되었습니다.
  • 뇌졸중 환자를 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 임상시험의 요약 결과가 발표되었습니다.[11] 임상시험의 주요 평가변수는 CL2020 투여 후 최대 52주 동안 환자의 안전성이었으며 임상 연구 기간 동안 임상 연구의 발전을 방해하는 부작용은 관찰되지 않았습니다. 위약 또는 CL2020을 투여하기 전 대부분의 환자는 수정된 랭킨 척도(mRS1) 점수가 4(중간 중증 장애: 도움 없이 걷지 못하고 신체 기능을 돌볼 수 없음) 또는 5(중증 장애: 병상, 요실금 및 지속적인 관리와 주의가 필요함)였습니다. 투여 후 52주째에 CL2020군의 응답자 비율은 68.2%(15/22건)였으며, CL2020군과 위약군(37.5%, 3/8건)의 차이는 30% 이상으로 유지되었습니다.투여 후 52주에 효능을 평가한 결과 CL2020 그룹의 피험자 22명 중 7명(31.8%)이 mRS 점수 1을 달성했습니다(증상에도 불구하고 심각한 장애가 없음: 직장 복귀와 같은 모든 뇌졸중 전 활동을 보조 없이 수행할 수 있음). 위약 그룹에서 52주 이내에 mRS 점수 1을 달성한 사람은 없었습니다.

참고 항목

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