불임의 유전학

Genetics of infertility

인간 부부의 약 10~15%는 임신을 할 수 없는 불임이다. 이 경우 약 절반에서 근본적인 원인은 수컷과 관련이 있다. 남성 불임의 근본적인 원인 요인은 환경 독소, 저체온증-뇌하수체 질환, 고환암 및 세균 세포 증상과 같은 전신 장애에 기인할 수 있다. 난임과 단일 유전자 돌연변이를 포함한 유전적 요인도 남성 불임증의 원인이 된다. 비파괴성 아지오세혈증 또는 올리고주세혈증을 앓고 있는 환자들은 각각 9.7%, 13%의 빈도로 Y염색체 및/또는 염색체 이상 장팔에서 미세 변질을 보인다. 인간 남성 불임의 많은 비율은 1차 또는 2차 정조세포와 관련된 유전자의 돌연변이와 정자의 질과 기능에 의해 발생하는 것으로 추정된다. 단일성 결함은 이 분야에서 행해지는 대부분의 연구의 초점이다.[1][2]

NR5A1 돌연변이는 남성 불임과 관련이 있으며, 이러한 돌연변이가 불임을 유발할 가능성을 시사한다. 그러나 이러한 돌연변이는 개별적으로 큰 영향을 주지 않고 환경적 요인이나 다른 유전체 변형과 같은 다른 기여자들과의 협업을 통해서만 남성 불임증의 원인이 될 수 있다. 반대로, 다른 알레르기의 존재는 손상된 NR5A1 단백질의 표현형 효과를 감소시키고 비정상적인 표현형의 발현을 약화시켜 남성 불임만을 나타낼 수 있다.

NR5A1 성 발달 및 관련 장애에 대한 역할

SF1 또는 Ad4BP(MIM 184757)로도 알려진 핵수용체 서브패밀리 A그룹 1(NR5A1)은 9번 염색체 장팔(9q33.3)에 위치한다. NR5A1은 시토크롬 P450 스테로이드 히드록실라아제 효소 계열의 공통 조절기를 찾아낸 후 처음 확인된 고아 핵수용체다. 이 수용체는 생식, 스테로이드제네시스, 남성 성 분화에 관여하는 일련의 유전자의 중추적 전사인 조절기로서, 또한 양성의 부신 형성에 결정적인 역할을 한다. NR5A1은 보존된 업스트림 규제 요소에 결합하여 멀리언 억제 물질을 규제하고 멀리언 덕트 회귀 분석을 통해 포유류의 성 결정 과정에 직접 참여한다. 마우스에서 NR5A1(Ftzf1)의 표적 교란은 생식선 및 부신 아게네시스, 물레리아 구조물의 지속성 및 시상하부 및 뇌하수체 임질도트로프의 이상을 초래한다. 이질성 동물들은 부신 스트레스 반응의 저하와 고환 크기 감소 등 온화한 표현형을 보여준다. 인간에서 NR5A1 돌연변이는 46, XY 카리오타입과 성 발달 장애(DSD), 멀러시안 구조 및 1차 부신 기능 상실(MIM 612965) 환자에서 처음 설명되었다. 그 후 이질성 NR5A1 돌연변이는 46, XY 카리오타입과 모호한 생식기, 생식기 이상, 생식기 이상, 그러나 부신 부족은 보이지 않는 7명의 환자에게 설명되었다. 이후 연구 결과 46, XY 카리오타입 환자에서 NR5A1의 돌연변이가 심각한 저산소화를 유발하지만 부신 부전성이 없어 NR5A1에 대한 동적 및 용량 의존적 작용을 확립한다는 사실이 확인되었다. 후속 연구는 NR5A1 이질 돌연변이가 일차 난소 결핍을 유발한다는 것을 밝혀냈다(MIM 612964).[3][4][5][6]

NR5A1 다산과 불임에서 새로운 역할

최근 NR5A1 돌연변이는 인간의 남성 불임과 관련이 있다(MIM 613957). 이러한 발견은 인간에게 보고된 NR5A1 돌연변이의 수를 상당히 증가시키고 NR5A1의 돌연변이는 일차적 부신부전증을 동반한 46,XY 성역전증에서 남성 불임까지 광범위한 표현형 특징을 가진 환자에서 발견될 수 있음을 보여준다. 바샹부 외 연구진(2010)은 처음으로 비파괴적 불임 남성(비카우카시아 혼혈 조상 n = 315)에 대한 연구를 실시했는데, 그 결과 4% 빈도로 NR5A1 유전자에 모든 오식 변이가 보고되었다. 오감 변이에 대한 기능 연구는 NR5A1 응답 대상 유전자의 전사 활성화가 손상된 것을 밝혀냈다. 그 후, 세 가지 오식 변이가 남성 불임과 관련이 있는 것으로 확인되었으며, 가장 가능성이 높은 원인은 컴퓨터 분석 결과, 남성 불임과 관련된 것으로 확인되었다.[7] 연구는 돌연변이 빈도가 1% 미만(카우카시아 독일어 기원, n = 488)이라고 밝혔다.[7] 또 다른 연구에서 NR5A1의 코드화 순서는 잘 알려진 특발성 이란 아지스페르미즘 불임 남성 90명과 비옥한 남성 112명으로 구성된 코호트에서 분석되었다.[8] 이질성 NR5A1 돌연변이는 90명 중 2명(2.2%)에서 발견되었다.[8] 이 두 환자는 힌지 영역(p.P97T)과 리간드 바인딩 영역(p.p) 내에서 오식 변이를 관찰했다.NR5A1 단백질의 E237K)[8]

소수점 이하 소염색체 및 불임

주요기사 : 소수점 이하 소염색체 § SSMC 관련 불임

작은 초숫자 표식염색체(sSMC)는 사실상 다른 염색체의 일부분으로 구성된 여분의 염색체다. 정의에 의해, 그들은 작은 염색체, 염색체 20보다. sSMCs 일반적으로가 개인들 비정상적인 염색체 행사 한 부모들은 자신들의 알은 정자, 또는 음경의지만 덜 일반 적인 사례에서 발생하는 직접의 sSMC.[9]sSMCs 모든 infertili의 0.125%에서 발생하는 부모가 보균자로부터 유전된 것이다의 결과 발생한다 작다.ty 남성에게서 7.5배 더 흔하고,[10] 여성의 경우 난소 장애와 연관되는 경우가 많다.[10][11] 불임과 관련된 SSMC는 거의 모든 다른 염색체의 부분으로 구성될 수 있다. While only a small percentage of these sSMCs have had their genetic material defined, those that have include sSMCs containing: a) band 11.1 from the short arm of chromosome 15 (notated as (15)q11.1)(this sSMC is associated with premature ovarian failure); b) band ll.2 from the short arm of chromosome 13 (notated as (13)q11.2)(this sSMC is associa테드 oligoasthenoteratozoospermia과, 즉 oligozoospermia[ 낮은 정자 수], teratozoospermia[정자의 비정상적인 형태로 존재], 그리고 정자 무력증[감소 운동성과 정자]).;[11]c)밴드 11일부터 짧은 팔의 염색체 14(notated로(14)q11.1)(이 sCMC 그렇지 않으면uncharacterized 불임, 삭제 관련된)밴드 11일 그.e (22)q11로 표기된 22번 염색체의 짧은 팔(이 sSMC는 반복적인 낙태와 관련이 있다).[12]

참조

  1. ^ Matzuk, Martin M; Lamb, Dolores J (6 November 2008). "The biology of infertility: research advances and clinical challenges". Nature Medicine. 14 (11): 1197–1213. doi:10.1038/nm.f.1895. PMC 3786590. PMID 18989307.
  2. ^ Skakkebæk, N.E.; Giwercman, A.; de Kretser, D. (June 1994). "Pathogenesis and management of male infertility". The Lancet. 343 (8911): 1473–1479. doi:10.1016/S0140-6736(94)92586-0.
  3. ^ McLachlan, Robert I.; O'Bryan, Moira K. (March 2010). "State of the Art for Genetic Testing of Infertile Men". The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 95 (3): 1013–1024. doi:10.1210/jc.2009-1925.
  4. ^ Shen, Wen-Hui; Moore, Chris C.D.; Ikeda, Yayoi; Parker, Keith L.; Ingraham, Holly A. (June 1994). "Nuclear receptor steroidogenic factor 1 regulates the müllerian inhibiting substance gene: A link to the sex determination cascade". Cell. 77 (5): 651–661. doi:10.1016/0092-8674(94)90050-7. PMID 8205615.
  5. ^ Lourenço, Diana; Brauner, Raja; Lin, Lin; De Perdigo, Arantzazu; Weryha, Georges; Muresan, Mihaela; Boudjenah, Radia; Guerra-Junior, Gil; Maciel-Guerra, Andréa T.; Achermann, John C.; McElreavey, Ken; Bashamboo, Anu (19 March 2009). "Mutations in NR5A1 Associated with Ovarian Insufficiency". New England Journal of Medicine. 360 (12): 1200–1210. doi:10.1056/NEJMoa0806228. PMC 2778147. PMID 19246354.
  6. ^ Bashamboo, Anu; Ferraz-de-Souza, Bruno; Lourenço, Diana; Lin, Lin; Sebire, Neil J.; Montjean, Debbie; Bignon-Topalovic, Joelle; Mandelbaum, Jacqueline; Siffroi, Jean-Pierre; Christin-Maitre, Sophie; Radhakrishna, Uppala; Rouba, Hassan; Ravel, Celia; Seeler, Jacob; Achermann, John C.; McElreavey, Ken (October 2010). "Human Male Infertility Associated with Mutations in NR5A1 Encoding Steroidogenic Factor 1". The American Journal of Human Genetics. 87 (4): 505–512. doi:10.1016/j.ajhg.2010.09.009. PMC 2948805. PMID 20887963.
  7. ^ a b Röpke, Albrecht; Tewes, Ann-Christin; Gromoll, Jörg; Kliesch, Sabine; Wieacker, Peter; Tüttelmann, Frank (9 January 2013). "Comprehensive sequence analysis of the NR5A1 gene encoding steroidogenic factor 1 in a large group of infertile males". European Journal of Human Genetics. 21 (9): 1012–1015. doi:10.1038/ejhg.2012.290. PMC 3746266. PMID 23299922.
  8. ^ a b c Zare-Abdollahi, D.; Safari, S.; Mirfakhraie, R.; Movafagh, A.; Bastami, M.; Azimzadeh, P.; Salsabili, N.; Ebrahimizadeh, W.; Salami, S.; Omrani, M. D. (May 2015). "Mutational screening of the NR5A1 in azoospermia". Andrologia. 47 (4): 395–401. doi:10.1111/and.12274.
  9. ^ Matsubara K, Yanagida K, Nagai T, Kagami M, Fukami M (2020). "De Novo Small Supernumerary Marker Chromosomes Arising From Partial Trisomy Rescue". Frontiers in Genetics. 11: 132. doi:10.3389/fgene.2020.00132. PMC 7056893. PMID 32174976.
  10. ^ a b Liehr T, Weise A (May 2007). "Frequency of small supernumerary marker chromosomes in prenatal, newborn, developmentally retarded and infertility diagnostics". International Journal of Molecular Medicine. 19 (5): 719–31. PMID 17390076.
  11. ^ a b Armanet N, Tosca L, Brisset S, Liehr T, Tachdjian G (2015). "Small Supernumerary Marker Chromosomes in Human Infertility". Cytogenetic and Genome Research. 146 (2): 100–8. doi:10.1159/000438718. PMID 26398339.
  12. ^ Sun M, Zhang H, Xi Q, Li L, Hu X, Zhang H, Liu R (October 2020). "Molecular characterization of small supernumerary marker chromosomes derived from chromosome 14/22 detected in adult women with fertility problems: Three case reports and literature review". Medicine. 99 (40): e22532. doi:10.1097/MD.0000000000022532. PMC 7535553. PMID 33019458.