엽산 타겟팅

Folate targeting

엽산 타겟팅은 약물 전달 목적으로 생명공학에서 활용되는 방법이다.이 트로이 목마 과정은 DRS가 만들었다.크리스토퍼 리몬과 필립 S.낮음에는 비타민인 엽산(민산)을 분자/약물에 부착하여 "민속 결합"[1]을 형성한다.인간 암의 표면에 흔히 나타나는 엽산 수용체 단백질(FR)에 대한 엽산의 자연적인 높은 친화력을 바탕으로 엽산 약물 결합체도 FR에 단단히 결합하고 내분비증을 통해 세포 흡수를 유발한다.큰 DNA 플라스미드 제형에 대한 작은 방사성 물질만큼이나 다양한 분자들이 FR 양성 세포와 조직 안에서 성공적으로 전달되었다.[2][3]null

배경

엽산(FA, 엽산 또는 비타민 B9)은 뉴클레오티드 생합성 및 1-탄소 경로의 적절한 대사 유지를 위해 모든 살아있는 세포가 필요로 하는 필수 영양소다.[4]또한 FA는 세포내 효소에 대한 공동 인자 역할 외에도 세포외 환경으로부터 그것의 라이간드를 포착하고 비파괴적이고 재활용적인 내분 경로를 통해 세포 내부에서 운반하는 글리코실인인산염시노시톨 연계 단백질인 엽산 수용체(FR)에 대해 높은 친화력을 보인다.[5][6]FR은 또한 인정된 종양 항원/바이오마커다.[7][8][9]이 때문에, FR의 기능을 이용하는 진단 및 치료 방법이 암에 대해 개발되고 있다.null

FR은 암과 만성 염증성 질환의 진단과 치료를 위한 새로운 치료 대상이다.FR의 표현은 특정 악성 세포와[10] 활성화된 대식세포에서 선택적으로 상향 조정된다.[11]이러한 종류의 세포에 대한 FR의 과도한 압박은 임상적으로 중요하다. 왜냐하면 그것들은 질병의 생리학적 증상이 가장 광범위한 부위를 지정하기 때문이다.악성 세포는 난소, 폐, 유방, 신장, 뇌, 자궁내막, 대장암과 관련된 종양의 존재를 나타낸다.[12]대식세포는 류마티스 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 당뇨병 등 대부분의 염증성 질환에서 활성화된다.[12]null

기계론적 관점에서 FR은 내포증에 의해 세포 세포 세포질에 외생 리간드(예: 엽산 및 엽산 약물 결합체)를 농축하는 기능을 한다.[6]자궁내막증이라는 용어는 혈장 막에 의해 세포 내 뚜렷한 구획을 형성하는 과정을 말한다.내분비상(내분비상)은 FR이 리간드를 방출할 수 있도록 빠르게 산성화된다.[13]이후 빈 FR은 세포 표면으로 돌아와 리간드 매개 내피세포 분열의 또 다른 라운드에 참여할 수 있다.[14]null

식물들을 대상으로 한 비타민 매개 약물의 발견은 엽산 표적 치료법이 임상적으로 사용될 수 있다는 가설을 낳았다.[12]바이오틴과 공칭적으로 결합한 단백질이 수용체 매개 내포증을 통해 식물 세포로 성공적으로 운반된 후 엽산 및 동물 세포와 유사한 기술이 시도되었다.[12]표적항암치료제는 질병 치료에 가장 유용할 수 있는 특정 위치에 약물을 퇴치하기 때문에 유리하다.마찬가지로 엽산 대상 영상 치료는 FR이 더 높은 수준에서 표현되는 영역을 시각화하는 데 도움이 된다.외생성 물질이 전달되는 곳에 대한 통제가 강화되면서 진단 및 치료 요법이 더 효과적이고 부작용도 적다.null

약물전달방법

FR에 대한 엽산 결합의 특수성은 자유 엽산을 사용한 경기 테스트에 의해 입증되었다.FR을 결합하는 것으로 알려진 이 리간드가 엽합체 결합체를 초과하여 첨가되면, 수용체 매개 내포세포증 과정에서 엽합체 결합체가 다른 수용체가 아닌 FR을 구체적으로 결합한다는 것을 나타낸다.세포막에서 엽산 수용체를 자유롭게 하는 효소를 추가하고 FR에 항체를 추가하는 것도 엽산 결합체의 내성을 역전시켜 엽산 결합체가 FR을 특수성으로 결합시킨다는 추가적인 증거를 제공한다.[12]null

일부 약물과 방사성 이미징제는 1 대 1 엽산 대 콘주게이트 비율로 엽산 결합체로 세포에 전달되는 반면, 엽산 대상 지질섬유는 더 많은 양의 화학 요법 물질을 전달할 수 있게 한다.[12]이 기법에서는 약물 입자가 플라즈마 막으로 묶인 복막에 싸여 있다.엽산은 막인산염의 인산염 헤드에 묶인 폴리에틸렌 글리콜에 부착되어 있어 지질소체를 종양세포의 FRs로 유도하고, 그로 인해 그들이 삼켜버린다.[12]null

FR 양성 암

FR의 높은 표현은 특히 공격적으로 성장하는 암과 관련이 있을 때 많은 인간의 악성종양에서 발생한다.[9][15][16][17]최근, 이러한 관계는 예후 목적으로 사용될 수 있다는 제안이 있었다.[17]비수치성 난소암(난소암의 대부분)은 FR '과잉표현'[9][18][19]과 연관되는 첫 번째 종양형이었으며, 이후 이 항원이 KB종양세포와 태반조직에서 발견된 항원과 동일하다는 것이 밝혀졌다.[7][9]여러 연구에서 난소종양의 약 80-90%가 FR을 과다하게 분비한다는 것이 확인되었다.[15][20][21]다른 산부인과 암도 수용체를[21][22][23][24][25] 과대포장하고 소아 표피 뇌종양, 중피종양, 유방, 대장, 신장, 폐종양도 과대포장한다.[20]특히 골수성 백혈병과 머리와 목암과 관련된 경우 FR은 암과 연관되어 발견될 수 있다.[26][27]종합하면 FR을 나타내는 종양의 총 수는 매우 크므로 FR 표적 전략은 FR 양성 질환으로 진단된 환자의 암 치료에 상당한 영향을 미칠 수 있다.null

진단

FR은 많은 다른 종류의 악성조직에 대량으로 표현된다.[20]그러나 특정 지표 내의 모든 인간 암이 FR을 나타내지는 않을 것이다.새로운 FR 표적 치료법이 현재 임상적으로 시험되고 있기 때문에,[25][28][29][30][31][32][33] FR 양성 질환으로 환자를 검사할 수 있는 능력을 갖추는 것은 분명히 이러한 새로운 요원의 임상 조사 시간을 증가시키고 줄일 수 있을 것이다.null

현재 환자의 'FR 상태' 평가에 활용된 방법은 크게 두 가지다.여기에는 침습적 조직 기반 면역화학 검사 및 비침습적 방사선방호론적 접근법이 포함된다.후자의 방법은 현재 Tc-EC20을 사용하여 임상시험 중이다.[34][35][36]null

엽산 표적 항암화학요법

현재까지 네 개의 뚜렷한 FA 약물 결합체가 암 치료를 위한 임상 실험에 들어갔다.

빈타폴라이드(EC145)는 강력한 미세관 불안정제인 데아세틸빈블라스틴 모노하이드라자이드(DAVLBH, 천연제품 빈블라스틴의 파생물질)의 새로운 수용성 FA 결합체를 나타낸다.[37]EC145는 잘 수용된 요법을 사용하여 잘 확립된 피하 FR 양성 종양 Xenografts에 대해 두드러진 항투석 효과를 내는 것으로 밝혀졌다.[30]EC145는 또한 임상시험에서 평가된 최초의 FA-약물 결합체를 나타내며,[31] 현재 (2009) Pegylated Liposomal Doxorubicin (Doxil)과 결합하여 다국간 무작위 Phase 2b 실험에서 시험되고 있다.null

EC0225는 보고되는 "동급 최초" 다중 약물, FA 타겟 에이전트 중 하나이다.이것은 단일 FA 계정으로 구성되고 친수성 펩타이드 기반 스페이서에 의해 확장된 분자로, 이는 2개의 이황화물 함유 링커를 통해 빈카 알칼로이드 및 미토마이신 장치에 연결된다.[29]확립된 인간 종양 유전형성 기형을 가진 동물들은 EC145에 필요한 것보다 약 3배 덜 집약적인 투여 요법으로 EC0225 요법에 완전히 반응하는 것으로 밝혀졌다.EC0225에 대한 1단계 재판이 진행 중이다.null

BMS-753493은 Endocyte Inc.의 과학자들과 BMS의 Bristol Myers Squibb(Bristol Myers Squibb)가 협력하여 탄생한 분자다.에포틸론 A-753493의 반합성 아날로그로 시공된 FA 결합을 나타낸다.[32] BMS-753493은 현재 BMS가 후원하는 2상 임상시험에서 안전성 및 유효성 평가를 받고 있다.

EC0489는 내포세포가 후원하는 임상시험에 들어간 최신 엽산 표적 화학요법치료제다.이 분자는 실제로 EC145(위 참조)의 파생물로 간을 통한 비특정적 간극 성질이 제한되도록 설계되었다.간극을 줄임으로써 담도 배설 경로를 통해 전달되는 약물이 줄어들게 되고, 그 결과 표적 외 독성(임상 전 테스트에서 예측됨)이 줄어들 것으로 예상된다.null

활성화된 대식세포 타겟팅

대식세포는 인체의 병원균 침입에 대한 첫 방어선이다.보통은 휴면상태로 혈류에서 순환하지만 부상이나 자가면역질환으로 인한 염증부위에서는 활성화되어 모양이 바뀌고 세포표시가 다르게 표현된다.[11]FR의 조절된 표현은 활성 대식세포가 엽산 표적 치료에서 유용한 도구로 만든다.활성화된 TNF-알파는 FR의 베타 이소 형태를 표현하며, 그것들은 체내에서 엽산 결합체로 표적이 가능하다.예를 들어, Tc-EC20은 모포 의존적 메커니즘을 통해 보조 쥐의 간, 척추 및 절지동물 사지에 집중하는 것으로 보고되었다.[38]염증 치료를 위한 엽산약 접합제 개발이 진행 중이다.[39]활성 대식세포(관절염, 건선, 염증성 장질환 등)를 품고 있는 질환은 언젠가 엽산 표적 약으로 치료할 수 있을 것으로 예상된다.null

참조

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