DNM1L

DNM1L
DNM1L
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스DNM1L, DLP1, DRP1, DVLP, DYMPLE, EMPF, HDYNIV, dynamin 1라이크, dynamin 1라이크, EMPF1, OPA5
외부 IDOMIM: 603850 MGI: 1921256 HomoloGene: 6384 GenCard: DNM1L
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

10059

74006

앙상블

ENSG000087470

ENSMUSG000022789

유니프로트

O00429

Q8K1M6

RefSeq(mRNA)
RefSeq(단백질)
장소(UCSC)Chr 12: 32.68 ~32.75 MbChr 16: 16.13 ~16.18 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

Dynamin-1 유사 단백질은 미토콘드리아 핵분열을 조절하는 GTPase이다.인간의 경우, 일반적으로 DNM1L 유전자에 의해 암호화되며 단백질의 [5][6][7]DSP(Dynamin Superfamily) 패밀리의 일부이다.

구조.

Drp1은 단백질의 다이나믹 슈퍼패밀리의 일원인 GTPase와 GTPase 이펙터 도메인으로 구성되며 이들은 아미노산의 [8]나선형 세그먼트에 의해 서로 분리된다.Drp1에는 뇌 특이적 [9]변형을 포함한 3개의 마우스와 6개의 인간 아이소폼이 있습니다.Drp1은 균질 이성질체로[10] 존재하며, 그 기능은 그 올리고머 [11]능력에 의존한다.

기능.

미토콘드리아는 동적인 망상망을 유지하는 핵분열과 핵융합 사건을 일상적으로 겪는다.Drp1은 미토콘드리아 [12]핵분열의 기본 성분이다.실제로, Drp1 결핍 뉴런은 기능적인 핵분열 기계로 인해 크고 강하게 상호 연결된 미토콘드리아를[13] 가지고 있다.핵분열은 손상된 미토콘드리아의 분해와 재활용인 유사분열을 촉진하는데 도움을 준다.DRP 활동의 기능 장애는 돌연변이된 DNA 또는 오작동하는 단백질을 미토콘드리아 시스템 전체에 확산시키는 결과를 초래할 수 있다.게다가, 핵분열은 세포 [14]내부의 정상적인 생화학적 과정을 방해할 수 있는 활성산소종을 생산할 수 있는 미토콘드리아를 분열시킨다.ROS는 전자전달사슬을 통한 전자의 불완전한 전달에서 형성될 수 있다.또한 핵분열은 세포 내 칼슘 플럭스에 영향을 미쳐 Drp1을 아포토시스 및 [15]암과 연결시킨다.

몇몇 연구들은 Drp1이 적절한 태아의 발달을 위해 필수적이라는 것을 보여주고 있다.Drp1 녹아웃 쥐는 비정상적인 뇌 발달을 보이며 태아 12일 경에 죽는다.신경특이적 Drp1 녹아웃 마우스에서는 뇌의 크기가 감소하고 아포토시스가 증가한다.시냅스 형성과 신경석 성장도 손상되었다.두 번째 그룹의 연구자들은 또 다른 신경 특이 녹아웃 마우스 라인을 생성했다.그들은 Drp1을 쓰러뜨리는 것이 푸르키네 세포에 큰 미토콘드리아의 출현을 초래하고 신경관 [9]형성을 막는다는 것을 발견했다.

인간의 경우, Drp1 기능의 상실은 뇌 발달에 영향을 미치며 조기 [8]사망률과도 관련이 있다.

상호 작용

미토콘드리아 핵분열에 대한 대부분의 지식은 효모에 대한 연구에서 나온다.Drp1의 효모 상동물은 dynamin-1(Dnm1)이며, Fis1에서 Mdv1까지 상호작용한다.이러한 상호작용은 Dnm1을 올리고머화시키고 소위 "수축점"[8][16]에서 미토콘드리아를 분열시키는 주위에 고리를 형성하게 한다.또한 Drp1은 GSK3B와 [6]상호작용하는 것으로 나타났습니다.포유류에서 Drp1 수용체는 Mff, Mid49 및 Mid51을[17][18] 포함한다.

Drp1에 대한 번역 후 수정(예: 인산화)은 Drp1의 활성을 변화시키고 [19]핵분열 속도에 영향을 미칠 수 있다.

Drp1은 두 개의 주요 인산화 부위가 있다.CDK 인산화 부위는 Drp1 isoform 3에서 S579이고, PKA 부위는 S600이다.CDK에 의한 인산화 작용은 활성화되는 것으로 생각되는 반면, PKA 인산화 작용은 억제되는 것으로 생각됩니다.최근 CaMKII는 S616에서 Drp1을 인산화시키는 것으로 나타났다.이는 만성 베타 아드레날린 자극에 반응하여 mPTP [20]개방을 촉진하는 것으로 나타났다.번역 후 다른 변형에는 S-니트로실화, 수모일화 및 유비퀴티네이션이 포함된다.Drp1 활성을 높이는 Drp1의 높은 S-니트로실화 변형이 알츠하이머병에서 관찰되었다.게다가, Drp1은 알츠하이머병에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되는 Aβ 단량체와 상호작용하여 질병과 [21]그 증상을 악화시키는 것으로 나타났다.Drp1은 세포분열, 아포토시스, 괴사를 포함한 많은 경로와 과정과 연관되어 있다.Drp1은 산화 스트레스 동안 p53을 안정화시켜 미토콘드리아로의 전이를 촉진하고 미토콘드리아 관련 [22]괴사를 촉진하는 것으로 나타났다.또한 사이클린 B1-CDK는 Drp1을 활성화하여 분열을 일으키고 유사분열 후 미토콘드리아가 각 딸세포에 분배되도록 한다.마찬가지로, 다른 전사 대조군은 유전자 발현과 조절을 통해 Drp1 활성을 바꿀 수 있다.예를 들어 PPARGC1A와 [HIF1A]는 유전자 [14]발현을 통해 Drp1 활성을 조절하였다.

테라피

Drp1의 억제는 다양한 질병의 가능한 치료법에 대해 고려되어 왔다.가장 많이 연구된 억제제는 미토콘드리아 분할 억제제 1(mdivi-1)이라는 이름의 작은 분자로, 미토콘드리아 호흡 [23]사슬의 복합체 1의 억제와 같은 목표에서 벗어난 효과를 가질 수 있다.억제제 추정 기능은 Drp1의 GTPase 활성을 방해하여 미토콘드리아에 [14]대한 활성화 및 국재화를 방해한다.Midiv-1은 심장마비 후 허혈 재관류 손상의 영향을 감소시키는 것으로 입증되었다.그 치료법은 미토콘드리아 분열과 세포 [24]생존력 증가를 모두 막았다.마찬가지로 미디브-1은 발작에 의한 뉴런 사망을 크게 줄임으로써 신경보호 효과를 입증했다.또한 연구는 midiv-1이 내인성 [25]아포토시스에서의 시토크롬c의 방출을 역전시킴으로써 카스파아제3의 활성화를 예방할 수 있음을 보여주었다.mdivi-1이 Drp1을 억제하든 억제하지 않든 그 치료 잠재력은 분명합니다.Drp1을 직접적으로 억제하는 것 외에, Drp1의 번역 후 변형에 관여하는 단백질의 특정 억제제가 연구되었다.FK506은 Drp1의 세린 637 위치를 탈인산화하는 기능을 하는 칼시뉴린 억제제이며, 미토콘드리아로의 전이와 단편화를 촉진한다.FK506은 또한 재관류 손상 [24]후 미토콘드리아 형태학을 보존하는 것으로 나타났다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크