DNA순서

DNA sequencer
DNA순서
DNA-Sequencers from Flickr 57080968.jpg
DNA순서
제조원Roche, Illumina, Life Technologies, Beckman Coulter, Pacific Biosciences, MGI/BGI, Oxford 나노포어 테크놀로지스

DNA 염기서열기는 DNA 염기서열 처리 과정을 자동화하기 위해 사용되는 과학 장비입니다.DNA 샘플이 주어졌을 때, DNA 시퀀서는 G(구아닌), C(시토신), A(아데닌) 및 T(티민)의 4가지 염기의 순서를 결정하기 위해 사용된다.그런 다음 읽기라고 하는 텍스트 문자열로 보고됩니다.일부 DNA 시퀀서는 뉴클레오티드에 부착된 불소크롬에서 나오는 광신호를 분석하기 때문에 광학 기기로도 볼 수 있다.

Lloyd M에 의해 발명된 최초의 자동 DNA 배열기. Smith는 1987년 [1]Applied Biosystems에 의해 도입되었습니다.이 기술은 1세대[2][3] DNA 염기서열 분석의 기초를 형성하고 2001년 [4]인간 게놈 프로젝트의 완료를 가능하게 한 기술인 생어 염기서열 분석법을 사용했다.이 1세대 DNA 시퀀서는 기본적으로 라벨이 부착된 DNA 조각의 이동을 감지하는 자동화된 전기영동 시스템입니다.따라서 이러한 염기서열은 DNA 조각의 길이(예: 마이크로 위성, ALP)만 결정하면 되는 유전자 표지의 유전자형식에도 사용될 수 있다.

Human Genome Project는 인간 게놈을 배열하기 위한 차세대 시퀀서(NGS)로 알려진 더 저렴하고 높은 처리량과 더 정확한 플랫폼의 개발을 촉진했습니다.여기에는 454, SOLiD 및 Illumina DNA 배열 플랫폼이 포함됩니다.차세대 염기서열 분석 기계는 이전의 Sanger 방법에 비해 DNA 염기서열 분석 속도를 크게 향상시켰습니다.DNA 샘플은 90분 [5]안에 자동으로 준비될 수 있는 반면, 인간 게놈은 며칠 [6]만에 15배까지 배열이 가능하다.

최근 팩바이오 SMRT와 옥스퍼드 나노포어 같은 3세대 DNA 염기서열 분석기는 단일 DNA 분자에 대한 뉴클레오티드의 첨가를 실시간으로 측정합니다.두 기술은 모두 일루미나 SBS나 MGI테크의 DNBSEQ와 같은 단독 기술에 비해 긴 분자의 배열 가능성을 제공한다.

DNA 시퀀서 기술의 한계로 인해, 게놈의 길이에 비해, 이러한 기술의 판독치는 짧기 때문에 판독치는 더 긴 콘티그에 조립되어야 합니다.[7]데이터에는 DNA 배열 기술의 한계 또는 PCR 증폭 중 오류로 인해 발생하는 오류가 포함될 수도 있습니다.DNA 시퀀서 제조업체는 어떤 DNA 염기가 존재하는지를 검출하기 위해 다양한 방법을 사용합니다.다양한 시퀀싱 플랫폼에 적용되는 특정 프로토콜은 생성되는 최종 데이터에 영향을 미칩니다.따라서 여러 기술에 걸쳐 데이터 품질과 비용을 비교하는 것은 어려운 작업입니다.제조원마다 순서 오류와 점수를 통지하는 독자적인 방법을 제공하고 있습니다.그러나 서로 다른 플랫폼 간의 오류와 점수를 항상 직접 비교할 수는 없습니다.이러한 시스템은 다른 DNA 염기서열 분석 접근법에 의존하기 때문에, 최적의 DNA 염기서열과 방법을 선택하는 것은 일반적으로 실험 목적과 사용 가능한 [2]예산에 따라 달라집니다.

역사

첫 번째 DNA 배열 방법은 길버트(1973년)[8]와 생거(1975년)[9]에 의해 개발되었다.Gilbert는 DNA의 화학적 수정에 기초한 배열 방법을 도입한 후 특정 염기로 분할하는 반면 Sanger의 기술은 디데옥시뉴클레오티드 사슬 종단에 기초한다.Sanger 방법은 효율이 높아지고 방사능이 낮기 때문에 인기를 끌었다.최초의 자동화된 DNA 시퀀서는 Applied Biosystems에 의해 1986년에 도입된 AB370A였다.AB370A는 하루에 500kbase, 최대 600base까지 96개의 샘플을 동시에 시퀀싱할 수 있었습니다.이는 유리판 - 슬래브 젤 사이에 끼인 생거 염기서열 분석, 형광 디데옥시 뉴클레오티드 및 폴리아크릴아미드 겔을 구현한 DNA 염기서열의 "[2][3]1세대"의 시작이었다.다음으로 크게 진보한 것은 1995년 AB310의 출시로 전기영동에 의한 DNA 가닥 분리를 위해 슬래브 겔 대신 모세관의 선형 폴리머를 사용했다.이 기술들은 2001년 [4]인간 게놈 프로젝트를 완성하기 위한 기초가 되었다.인간 게놈 프로젝트는 차세대 시퀀서(NGS)로 알려진 더 저렴하고 높은 처리량과 더 정확한 플랫폼의 개발을 촉진했습니다.2005년에는 454 Life Sciences가 454 시퀀서를 출시했고, 2006년에는 Agencourt가 Solexa Genome Analyzer와 SOLiD(Supported Oligo Lation Detection)를 출시했습니다.Applied Biosystems는 2006년 아쟁쿠르를 인수했고, 2007년에는 Roche가 454개의 Life Sciences를, 일루미나가 Solexa를 인수했다.Ion Torrent는 2010년에 시장에 진출하여 Life Technologies(현 Thermo Fisher Scientific)에 인수되었습니다.그리고 BGI는 MGI 계열의 컴플리트 유전체학(Complete Genomics)을 인수하여 중국에서 시퀀서 생산을 시작했습니다.이들은 경쟁력 있는 비용, 정확도 및 성능으로 인해 여전히 가장 일반적인 NGS 시스템입니다.

더 최근에, 3세대 DNA 염기서열이 도입되었다.이러한 시퀀서가 적용하는 배열 방법은 DNA 증폭(폴리머라아제 연쇄 반응 - PCR)을 필요로 하지 않으므로, 배열 전 검체 준비 속도를 높이고 오류를 줄일 수 있습니다.또, 상보 스트랜드내의 뉴클레오티드의 첨가에 의한 반응으로부터, 실시간으로 배열 데이터를 수집한다.두 회사는 3세대 시퀀서에서 서로 다른 접근 방식을 도입했습니다.태평양 바이오사이언스 시퀀서는 형광성 염료를 함유한 효소에 의해 뉴클레오티드가 상보적 가닥에 추가될 때 방출되는 빛(카메라로 포착)으로 시퀀싱 데이터를 생성하는 SMRT(Single-Moleculer Real-Time) 방식을 이용한다.옥스포드 나노포어 테크놀로지스는 나노포어 센싱 기술을 기반으로 한 전자 시스템을 이용한 3세대 시퀀서를 개발하는 또 다른 기업이다.

DNA 염기서 제조사

DNA 염기서열은 다음과 같은 회사들에 의해 개발, 제조, 판매되고 있다.

로체

454 DNA 시퀀서는 상업적으로 [10]성공한 최초의 차세대 시퀀서였다.454 Life Sciences가 개발하여 2007년에 Roche가 인수하였으며, 454는 템플릿 변종에 뉴클레오티드를 첨가할 때 DNA 중합효소 반응에 의해 방출되는 피로인산염의 검출을 활용하였다.

Roche는 현재 파이로시퀀싱 기술을 기반으로 GS FLX+와 GS 주니어 시스템이라는 두 [11]가지 시스템을 제조하고 있습니다.GS FLX+ 시스템은 약 1000개의 기본 쌍 읽기 길이를 보장하고 GS 주니어 시스템은 400개의 기본 쌍 [12][13]읽기를 보장합니다.GS FLX+의 이전 버전인 454 GS FLX 티타늄 시스템은 2008년에 출시되었으며, 품질 필터 후 99.9%의 정확도로 실행당 0.7G의 데이터 출력과 최대 700bp의 읽기 길이를 달성했습니다.2009년 Roche는 최대 400bp의 읽기 길이를 가진 454 시퀀서의 벤치 탑 버전인 GS Junior를 출시하고 라이브러리 준비와 데이터 처리를 간소화했습니다.

454 시스템의 장점 중 하나는 실행 속도입니다.도서관 준비 자동화 및 유제 PCR 반자동화로 인력 감축이 가능합니다.454계의 단점은 동일한 뉴클레오티드의 긴 줄에서 염기 수를 추정할 때 오류가 발생하기 쉽다는 것이다.이것은 호모폴리머 오류라고 불리며 동일한 염기가 [14]6개 이상 있을 때 발생합니다.시약 가격이 다른 차세대 시퀀서에 비해 상대적으로 비싸다는 점도 단점이다.

2013년 Roche는 454개 [15][16]기술 개발을 중단하고 454개 기계를 2016년에 완전히 폐기할 것이라고 발표했습니다.

Roche는 454개의 시퀀싱 [17]데이터를 분석하기 위해 최적화된 다수의 소프트웨어 도구를 생산합니다.예를 들어,

  • GS Run Processor는 시퀀싱 실행으로 생성된 원시 이미지를 강도 [18]값으로 변환합니다.이 과정은 이미지 처리와 신호 처리의 두 가지 주요 단계로 구성됩니다.소프트웨어는 또한 개별 판독에 대해 정규화, 신호 보정, 기본 호출 및 품질 점수를 적용합니다.소프트웨어는 데이터 분석 애플리케이션(GS De Novo Assembler, GS Reference Mapper 또는 GS Amplicon Variant Analyzer)에 사용되는 표준 흐름 형식(또는 SFF) 파일로 데이터를 출력합니다.
  • GS De Novo Assembler는 산탄총 읽기만 해도 최대 3GB의 전체 게놈을 de novo 조립하거나 454개의 시퀀서가 생성한 페어링 엔드 데이터와 결합할 수 있는 툴입니다.또한 트랜스크립트(분석 포함)의 de novo 어셈블리와 isoform 변종 [17]검출도 지원합니다.
  • GS Reference Mapper는 짧은 판독치를 참조 게놈에 매핑하여 합의 시퀀스를 생성합니다.소프트웨어는 삽입, 삭제 및 SNP를 나타내는 평가용 출력 파일을 생성할 수 있습니다.모든 크기의 [17]크고 복잡한 게놈을 처리할 수 있습니다.
  • 마지막으로, GS Amplicon Variant Analyzer는 엠프리콘 샘플의 판독값을 참조에 맞춰 정렬하여 변형(링크 여부)과 해당 주파수를 식별합니다.또한 알려지지 않은 저주파 변형을 탐지하는 데도 사용할 수 있습니다.여기에는 [17]선형 분석을 위한 그래픽 도구가 포함되어 있습니다.

일루미나

일루미나 게놈 분석기 II 배열 분석기

Illumina는 Manteia Predictive Medicine에서 인수하여 Solexa가 [19]개발한 기술을 사용하여 많은 차세대 시퀀스 기계를 생산하고 있습니다.Illumina는 이 기술을 사용하여 HiSeq, Genome Analyzer IIx, MiSeq 및 [20]HiScanSQ를 비롯한 많은 차세대 시퀀스 처리 기계를 만듭니다.

이 DNA 염기서열 분석기를 만드는 기술은 2006년 솔렉사에 [10]의해 게놈 분석기로 처음 공개되었다.Illumina는 2007년에 Sollexa를 인수했다.게놈 분석기는 합성 방법에 의한 염기서열 분석을 사용합니다.첫 번째 모델은 1회 실행당 1G를 생산했습니다.2009년에는 8월 실행당 20G에서 12월 실행당 50G로 출력이 증가했습니다.2010년 Illumina는 HiSeq 2000을 출시했으며, 1회 실행당 출력은 200G이며 8일이 소요됩니다.출시 당시 HiSeq 2000은 베이징 유전체학 연구소의 비용 대비 0.02달러로 가장 저렴한 시퀀싱 플랫폼 중 하나를 제공했습니다.

2011년 Illumina는 MiSeq라고 불리는 벤치탑 시퀀서를 출시했습니다.출시 시점에 MiSeq는 페어링된 엔드 150bp 판독으로 실행당 1.5G를 생성할 수 있었습니다.자동화된 DNA 검체 [10]준비를 사용할 경우 10시간 이내에 시퀀싱 실행을 수행할 수 있습니다.

Illumina HiSeq는 두 가지 소프트웨어 도구(HiSeq 제어 시스템과 실시간 분석기)를 사용하여 DNA 클러스터의 수와 위치를 계산하여 시퀀스 품질을 평가합니다.이러한 방법을 통해 인근 클러스터가 서로 [10]간섭하고 있는지 여부를 평가할 수 있습니다.

라이프 테크놀로지

Life Technologies(현 Thermo Fisher Scientific)는 Applied Biosystems 및 Ion Torrent 브랜드로 DNA 시퀀서를 생산합니다.Applied Biosystems는 SOLiD 차세대 염기서열 분석 [21]플랫폼과 3500 Genetic [22]Analyzer와 같은 Sanger 기반 DNA 염기서열을 만듭니다.Ion Torrent 브랜드로 Applied Biosystems는 Ion PGM 시스템, Ion Proton 시스템, Ion S5 및 Ion S5xl 시스템 [23]등 4가지 차세대 시퀀서를 생산합니다.이 회사는 또한 2018년 [24]초에 출시될 SeqStudio라고 불리는 새로운 모세관 DNA 염기서열을 개발하고 있는 것으로 알려져 있다.

SOLiD 시스템은 2006년에 Applied Biosystems에 인수되었습니다.SOLiD는 바운싱 및 듀얼 베이스 인코딩에 의한 시퀀싱을 적용합니다.첫 번째 SOLiD 시스템은 2007년에 출시되었으며, 실행당 읽기 길이 35bp와 3G 데이터를 생성합니다.5번의 업그레이드 후 5500xl 시퀀싱 시스템이 2010년에 출시되었으며, 읽기 길이가 85bp로 대폭 증가하여 정확도가 최대 99.99% 향상되고 7일 [10]실행 시 30G가 생성됩니다.

SOLiD의 제한된 판독 길이는 여전히 중요한[25] 단점으로 남아 있으며, 리시퀀싱 및 트랜스크립트롬 분석과 같은 판독 길이가 덜 중요한 실험과 보다 최근의 ChIP-Seq 및 메틸화 [10]실험으로 어느 정도 사용이 제한되었다.SOLiD 시스템의 DNA 샘플 준비 시간은 Tecan 시스템과 [10]같은 시퀀싱 라이브러리 준비의 자동화로 훨씬 빨라졌습니다.

SOLiD 플랫폼에 의해 생성된 색공간 데이터는 추가 분석을 위해 DNA 베이스로 디코딩될 수 있지만, 원래의 색공간 정보를 고려하는 소프트웨어는 더 정확한 결과를 제공할 수 있다.라이프테크놀로지는 시퀀싱, ChiP-Seq, 트랜스크립트옴 분석을 위한 데이터 분석 패키지인 바이오스코프를 [26]출시했다.MaxMapper 알고리즘을 사용하여 색공간 판독치를 매핑합니다.

베크만 콜터

Beckman Coulter(현 Danaher)는 이전에 CEQ [27]8000을 포함한 모델명으로 체인 종단 및 모세관 전기영동 기반 DNA 시퀀서를 제조했습니다.이 회사는 현재 염료 [28]터미네이터 시퀀싱을 사용하는 GeXP 유전자 분석 시스템을 생산하고 있습니다.이 방법은 PCR과 거의 동일한 방식으로 열순환기를 사용하여 DNA 단편을 변성, 소둔 및 확장하여 배열된 [29][30]단편을 증폭시킵니다.

태평양 바이오사이언론

Pacific Biosciences는 단일 분자 실시간 시퀀싱([31]SMRT) 방식을 사용하여 PacBio RS 및 Sequel 시퀀싱 시스템을 생산합니다.이 시스템은 수천 개의 염기쌍의 판독 길이를 생성할 수 있습니다.더 높은 원시 읽기 오류는 동일한 스트랜드를 반복해서 읽는 순환 컨센서스 또는 최적화된 어셈블리 [32]전략을 사용하여 수정됩니다.과학자들은 이러한 [33]전략으로 99.9999%의 정확성을 보고했습니다.Sequels 시스템은 2015년에 용량을 늘리고 가격을 [34][35]낮춰 출시되었습니다.

옥스퍼드 나노포어 미니온 시퀀서(오른쪽 아래)는 2016년 8월 우주인 캐슬린 [36]루빈스에 의해 우주에서 최초로 DNA 염기서열 분석에 사용되었다.

옥스퍼드 나노포어

옥스퍼드 나노포어 테크놀로지스의 미니온 시퀀서는 나노포어 시퀀싱 기술을 핵산 [37]분석으로 진화시킨 것이다.디바이스의 길이는 4인치이며 USB 포트에서 전원을 공급받습니다.MinION은 막에 떠 [38]있는 나노포어를 통해 450염기/초의 속도로 DNA를 직접 해독한다.전류의 변화는 어떤 베이스가 존재하는지 나타냅니다.처음에 이 장치는 60에서 85%의 정확도를 보였는데, 이는 기존 [39]기계의 99.9%에 비해 더 정확했습니다.부정확한 결과도 읽기 길이가 [40]길기 때문에 유용할 수 있습니다.2021년 초 브리티시컬럼비아 대학의 연구진은 특수 분자 태그를 사용하여 한 [41]번에 많은 DNA의 긴 길이를 배열할 때에도 장치의 5~15% 오류율을 0.005% 미만으로 줄일 수 있었다.MinION을 기반으로 한 두 가지 제품 반복이 더 있습니다. 첫 번째 제품은 그리드입니다.최대 5개의 MinION 플로우 셀을 동시에 처리하는 약간 큰 시퀀서인 ION.그리고 두 번째는 '프로메트'입니다.최대 10만 개의 모공을 병렬로 사용하는 ION으로 대용량 [42]시퀀싱에 적합합니다.

MGI

MGI는 DNBSEQ-G50, DNBSEQ-G400, DNBSEQ-T7 등의 과학적 연구 및 임상 어플리케이션용 높은 스루풋시퀀서를 독자 사양의 DNBSEQ [43]테크놀로지로 생산합니다.DNA 나노볼 배열 및 조합 프로브 앵커 합성 기술을 기반으로 하며, DNA 나노볼(DNB)을 유체계를 통해 패턴화된 어레이 칩에 로드하고, 나중에 시퀀싱 프라이머를 DNB의 어댑터 영역에 추가하여 하이브리드화한다.DNBSEQ-T7은 하루에 [44]최대 60개의 인간 게놈을 읽을 수 있는 매우 큰 규모로 짧은 판독을 생성할 수 있습니다.DNBSEQ-T7은 중증 COVID-19 [45]질환에서 유전적 변종 소인을 식별하기 위해 SARS-CoV-2 또는 COVID-19의 게놈을 염기서열 30X로 배열하여 150bp 쌍말 판독치를 생성하는 데 사용되었다.China National GeneBank의 연구진은 새로운 기술을 사용하여 MGI의 PCR이 없는 DNBSEQ 배열에서 PCR이 없는 라이브러리의 염기서열을 분석하여 처음으로 진정한 PCR이 없는 전체 게놈 염기서열을 [46]얻었다.MGISEQ-2000은 Nature [47]Medicine에 발표된 바와 같이 COVID-19 환자의 기본 병인과 회복을 연구하기 위해 단세포 RNA 시퀀싱에 사용되었다.

비교

현재 DNA 염기서열 분석 기술에서 제공하는 제품은 다음과 같은 우위를 보이고 있습니다.일루미나(2019년 12월), 팩바이오, MGI, 옥스포드 나노포어가 그 뒤를 이었다.

차세대 DNA [48]염기서열 측정 기준 및 성능 비교.
시퀀서 이온 토렌트 PGM [5][49][50] 454 GS FLX [10] HiSeq 2000 [5][10] SOLiDv4 [10] 팩바이오 [5][51] 생어 3730xl [10] MGI DNBSEQ-G400[52]
제조원 이온 토렌트(라이프 테크놀로지) 454 생명과학 (로체) 일루미나 응용 바이오 시스템(라이프 테크놀로지) 태평양 바이오사이언론 응용 바이오 시스템(라이프 테크놀로지) MGI
시퀀싱 화학 이온 반도체 배열 분석 파이로시퀀싱 중합효소계 합성순서 결찰 기반 시퀀스 처리 포스포링크형 형광뉴클레오티드 디데옥시 사슬 종단 중합효소계 합성순서
증폭법 에멀젼 PCR 에멀젼 PCR 브리지 증폭 에멀젼 PCR 단일 분자, 증폭 없음 PCR DNA 나노볼(DNB) 생성
실행당 데이터 출력 100 ~ 200 Mb 0.7 Gb 600 Gb 120 Gb 0.5~1.0 Gb 1.9~84 Kb 1440 Gb/1500~1800M 읽기
정확성. 99% 99.9% 99.9% 99.94% 88.0%(99.9999%를 넘는 CCS 또는 HGAP) 99.999% 99.90%
실행당 시간 2시간 24시간이 모자라 3~10일 7~14일 2~4시간 20분 - 3시간 3~5일
읽기 길이 200 ~ 400 bp 700 bp 100 x 100 bp 페어링 엔드 50x50 bp 페어링 엔드 14,000 bp (N50) 400 ~ 900 bp 100/150/200 bp 페어링 엔드
실행당 비용 350달러 7,000달러 US$6,000 (인간의 30배 게놈) 4,000달러 125~300달러 4달러 (1회 읽기/응답) 없음
Mb당 비용 미화 1.00센트 10달러 0.07달러 0.13달러 0.13달러 - 0.60달러 2,400달러 $0.007
악기당 원가 80,000달러 500,000달러 690,000달러 495,000달러 695,000달러 95,000달러 없음

레퍼런스

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