컨센서스 CDS 프로젝트

Consensus CDS Project
CCDS 프로젝트
내용
설명유전자 주석 표준 집합에 대한 수렴
연락처
리서치센터국립생명공학정보센터
유럽생물정보연구소
산타 크루즈 캘리포니아 대학교
웰컴 트러스트 생어 연구소
작가들김 디 프루이트
1차 인용Pruitt KD, 외(2009)[1]
출시일자2009
접근
웹사이트https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/CCDS/CcdsBrowse.cgi
잡다한
버전CCDS 릴리스 21

컨센서스 코딩 시퀀스(CCDS) 프로젝트는 인간과 마우스 참조 게놈 어셈블리에 동일한 주석을 달고 있는 단백질 코딩 영역의 데이터 집합을 유지하기 위한 공동 작업이다. CCDS 프로젝트는 안정된 식별자(CCDS ID)를 가진 참조 마우스와 인간 게놈에 동일한 단백질 주석을 추적하고, 그것들이 국립생명공학정보센터(NCBI), 앙상블, UCSC 게놈 브라우저로 일관성 있게 표현되도록 한다.[1] CCDS 데이터 세트의 무결성은 엄격한 품질 보증 테스트와 지속적인 수동 큐레이션을 통해 유지된다.[2]

동기 및 배경

생물학적, 생물의학 연구는 유전자와 유전자 제품의 게놈 조립에 대한 정확하고 일관된 주석에 의존하게 되었다. 게놈의 참조 주석을 다양한 출처에서 구할 수 있으며, 각각은 독자적인 목표와 정책을 가지고 있으며, 이는 일부 주석 변동을 초래한다.

CCDS 프로젝트는 참여 주석 그룹에 의해 인간과 마우스 참조 게놈 어셈블리에 동일한 주석을 달은 단백질 코딩 유전자 주석의 골드 표준 세트를 식별하기 위해 설립되었다. 서로 다른 파트너들의 합의에 의해 도달한 CCDS 유전자 세트는 현재 18,000개 이상의 인간과 20,000개 이상의 쥐 유전자로 구성되어 있다(CCDS 방출 이력 참조). CCDS 데이터 집합은 각 새로운 릴리스에서 더 많은 대체 스플리싱 이벤트를 점점 더 많이 나타내고 있다.[3]

기부단체

참여 주석 그룹에는 다음이 포함된다.[3]

  • 국립생명공학정보센터(NCBI)
  • 유럽생물정보연구소(EBI)
  • 웰컴 트러스트 생어 연구소(WTSI)
  • HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC)
  • MGI(Mouse Genome Informatics)

수동 주석 제공 방법:

  • NCBI에서 참조 시퀀스(RefSeq)
  • WTSI의 인간과 척추동물 분석 및 주석

CCDS 유전자 세트 정의

"합의"는 시작 코돈, 정지 코돈 및 이음매 접합 부분에서 합의하고 예측이 품질 보증 벤치마크를 충족하는 단백질 코드 영역으로 정의된다.[1] (NCBI)와 (수동 HAVANA 주석을 통합한) 엔상블이 제공하는 수동 및 자동 게놈 주석을 조합하여 일치하는 게놈 좌표를 가진 주석을 식별한다.

품질보증시험

CDS의 품질이 우수함을 보장하기 위해 복수의 품질보증(QA) 시험을 실시한다(표 1). 모든 테스트는 각 CCDS 빌드의 주석 비교 단계에 따라 수행되며 주석 비교 전에 수행된 개별 주석 그룹 QA 테스트와는 독립적이다.[3]

표 1: CCDS 응시자 수락 전에 수행된 CCDS QA 시험 유형 예
QA 테스트 시험목적
NMD 대상 NMD(Nonse-mediated decoration)의 대상이 될 수 있는 성적서 확인
저품질 낮은 코딩 성향 확인
비협의 스플라이스 부지 비수평 스플라이스 부위 점검
예측 유사성 UCSC에 의해 유사유전자로 예측되는 유전자 확인
너무 짧다 특이하게 짧고, 일반적으로는 <100 아미노산>인 성적증명서나 단백질을 검사한다.
맞춤법을 찾을 수 없음/보존되지 않음 보존되지 않거나 HomoloGene 클러스터에 없는 유전자 검사
CDS 시작 또는 중지 정렬 상태가 아님 참조 게놈 시퀀스에서 시작 코돈 또는 중지 코돈 확인
내부정지 게놈 시퀀스에 내부 중지 코돈의 존재 여부
NCBI:앙상블 단백질 길이 차이 NCBI RefSeq로 인코딩된 단백질이 EBI/WTSI 단백질과 동일한 길이인지 확인
NCBI:Enscoll low% ID NCBI와 EBI/WTSI 단백질 사이의 전체 ID >99% 확인
유전자 단종 진인지 확인ID가 더 이상 유효하지 않음

QA 테스트에 실패한 주석은 결과를 개선하거나 QA 실패에 기반한 주석 일치를 거부하는 결정에 도달할 수 있는 일련의 수동 검사를 거친다.

검토과정

CCDS 데이터베이스는 검토 프로세스가 여러 협력자에 의해 수행되어야 한다는 점에서 독특하며, 변경이 이루어지기 전에 합의가 이루어져야 한다. 이는 작업 프로세스 흐름과 분석 및 토론을 위한 포럼을 포함하는 협업자 조정 시스템을 통해 가능하다. CCDS 데이터베이스는 큐레이터 커뮤니케이션, 협업자 투표, 특별 보고서 제공, CCDS 대표 현황 추적 등 다목적 서비스를 제공하는 내부 웹사이트를 운영하고 있다. 협력하는 CCDS 그룹 구성원이 검토가 필요할 수 있는 CCDS ID를 식별하는 경우, 최종 결과를 결정하기 위해 투표 프로세스를 채택한다.

수동 큐레이션

조정된 수동 큐레이션은 제한된 액세스 웹사이트와 토론 이메일 목록에 의해 지원된다. CCDS 큐레이션 지침은 더 높은 빈도에서 관찰된 특정 충돌을 해결하기 위해 제정되었다. CCDS 큐레이션 가이드라인의 확립은 합의된 합의에 도달하기 위해 토론에 투입되는 상충되는 표와 시간을 줄임으로써 CCDS 큐레이션 프로세스를 보다 효율적으로 만드는 데 도움이 되었다. CCDS 큐레이션 가이드라인에 대한 링크는 여기에서 찾을 수 있다.

CCDS 데이터 세트에 대해 확립된 큐레이션 정책이 RefSeq 및 HAVANA 주석 가이드라인에 통합되어 있으므로, 두 그룹이 제공하는 새로운 주석은 CCDS ID와 더불어 일치할 가능성이 높고 결과도 더 높다. 이러한 표준은 특정 문제 영역을 다루며, 포괄적인 주석 지침 집합이 아니며, 어떤 협업 그룹의 주석 정책을 제한하지 않는다.[2] 예를 들면, 시작 코돈의 선택과 업스트림 ORF의 해석을 위한 표준화된 큐레이션 지침과 허튼소리 매개 붕괴의 후보가 될 것으로 예측되는 대본을 포함한다. 큐레이션은 지속적으로 발생하며, 협업 센터 중 어느 곳이든 CCDS ID를 잠재적인 업데이트 또는 철회로 플래그할 수 있다.

상반된 의견은 과학 전문가 또는 기타 주석 큐레이션 그룹인 HGNC(Hugo Gene Nomenclature Committee, HGNC), 마우스 게놈 정보학(MGI)과 협의하여 다루어진다. 충돌을 해결할 수 없는 경우, 공동작업자는 더 많은 정보를 사용할 수 있을 때까지 CCDS ID를 철회하기로 동의한다.

큐레이션 과제 및 주석 지침

NMD: NMD는 가장 강력한 mRNA 감시 프로세스다. NMD는 결함이 있는 mRNA를 단백질로 변환하기 전에 제거한다.[4] 이는 결함이 있는 mRNA를 번역하면 잘린 단백질이 질병을 일으킬 수 있기 때문에 중요하다. NMD를 설명하기 위해 다양한 메커니즘이 제안되었다. 하나는 엑손 접합 복합체(EJC) 모델이다. 이 모델에서, 정지 코돈이 마지막 엑손-엑손 접합부의 업스트림 50 nt 이하인 경우, 대본은 NMD 후보자로 가정한다.[2] CCDS 공동작업자는 EJC 모델에 기초한 보수적인 방법을 사용하여 mRNA 대본을 선별한다. NMD 후보자로 결정된 모든 녹취록은 다음 경우를 제외하고 CCDS 데이터 세트에서 제외된다.[2]

  1. 특정 로커스의 모든 성적증명서는 NMD 후보자로 평가되지만, 로커스는 이전에 단백질 코딩 영역으로 알려져 있다.
  2. 기능 단백질이 NMD 후보 기록에서 생성된다는 실험 증거가 있다.

기존에는 RefSeq와 HAVANA에 의해 NMD 후보 녹취록이 단백질 코딩 대화록으로 간주되어 CCDS 데이터 집합에 NMD 후보 대화록이 표시되었다. RefSeq 그룹과 HAVANA 프로젝트는 이후 주석 정책을 수정했다.

여러 프레임 내 변환 시작 사이트: 업스트림 개방형 읽기 프레임(uORF), 이차 구조 및 번역 개시 사이트 주위의 시퀀스 컨텍스트와 같은 다중 요소가 번역 시작에 기여한다. 공통 출발 사이트는 척추동물의 GCCACAUGG: (GCC) GCCACAUG에 정의된다. 괄호 안의 순서는 생물학적 영향을 알 수 없는 모티브다.[5] Kozak 컨센서스 시퀀스 내에는 변화가 있는데, G 또는 A가 AUG의 업스트림(위치 -3)에서 3개의 뉴클레오티드가 관측된다. Kozak 시퀀스의 위치 -3과 +4 사이의 베이스는 번역 효율에 가장 큰 영향을 미친다. 따라서, 시퀀스 (A/G)NAUGG는 CCDS 프로젝트에서 강력한 Kozak 신호로 정의된다.

스캐닝 메카니즘에 따르면, 작은 리보솜 하위 유닛은 처음 도달한 시작 코돈에서 번역을 시작할 수 있다. 스캔 모델에는 다음과 같은 예외가 있다.

  1. 시작 부위가 강한 코작 신호에 둘러싸여 있지 않을 때, 그것은 누설 스캔을 초래한다. 따라서 리보솜은 이 AUG를 건너뛰고 다운스트림 시작 사이트에서 번역을 시작한다.
  2. 더 짧은 ORF가 리보솜이 다운스트림 ORF에서 번역을 다시 시작할 수 있는 경우.[5]

CCDS 주석 지침에 따르면 내부 시작 사이트가 번역을 시작하기 위해 사용된다는 실험 증거가 있는 경우를 제외하고 가장 긴 ORF에 주석을 달아야 한다. 또한 리보솜 프로파일링 데이터와 같은 다른 유형의 새 데이터를 사용하여 시작 코돈을 식별할 수 있다.[6] CCDS 데이터 세트는 CCDS ID당 하나의 변환 개시 사이트를 기록한다. 다른 출발 사이트는 번역을 위해 사용될 수 있으며 CCDS 공개 메모에 명시될 것이다.

업스트림 열린 판독 프레임: 대본 리더 내에 위치한 AUG 개시 코돈은 업스트림 AUG(uAG)로 알려져 있다. 때때로, uAG는 uORF와 연관되어 있다. uORF는 인간과 쥐의 약 50%에서 발견된다.[7] uORF의 존재는 CCDS 데이터 세트의 또 다른 도전이다. 번역 시작을 위한 스캐닝 메커니즘은 작은 리보솜 서브유닛(40S)이 초기 mRNA 대본의 5의 끝에서 바인딩되고 첫 번째 AUG 시작 코돈에 대해 스캔하는 것을 제안한다.[5] uAG가 먼저 인식되고, 그 다음 해당 uORF가 번역될 수 있다. 일부 uORF가 NMD를 피할 수 있다는 연구 결과가 나왔지만 번역된 uORF는 NMD 후보일 수 있다. NMD에서 탈출할 uORF의 평균 크기 한계는 약 35개의 아미노산이다.[2][8] 또한 uORFs는 리보솜 개시 콤플렉스를 가두어 리보솜이 단백질 코딩 영역에 도달하기 전에 mRNA 대본과 분리되도록 함으로써 다운스트림 유전자의 번역을 억제한다는 제안도 제기되었다.[4][7] 현재, uORF가 번역 규제에 미치는 세계적 영향을 보고한 연구는 없다.

현재의 CCDS 주석 지침에서는 uORF가 다음 두 가지 생물학적 요건을 충족할 경우 uORF를 포함하는 mRNA 스크립트를 포함할 수 있다.[2]

  1. mRNA 대본은 강한 코작 신호를 가진다.
  2. mRNA 대본은 35개의 아미노산 중 하나이거나 1차 개방형 판독 프레임과 겹친다.

읽기-쓰루 대본: 읽기-쓰루 대본은 결합 유전자 또는 공동 변환 유전자로도 알려져 있다. 읽기-쓰루 대본은 동일한 방향으로 동일한 염색체에 존재하는 둘 이상의 구별되는 (파트너) 유전자 각각에서 적어도 하나의 exon의 일부를 결합한 대본으로 정의된다.[9] 읽기-쓰루 대본과 그에 상응하는 단백질 분자의 생물학적 기능은 여전히 알려져 있지 않다. 그러나 CCDS 데이터 집합에서 판독 유전자의 정의는 개별 파트너 유전자는 구별되어야 하며, 판독 대본은 구별되는 짧은 각 로키와 각각 ex 1 exon(또는 공유 터미널 exon의 경우를 제외하고 2 2 splice site)을 공유해야 한다는 것이다.[2] 다음과 같은 상황에서 대본은 읽기 대본으로 간주되지 않는다.

  1. 중복 유전자에서 대본이 생성되지만 동일한 이음 부위가 공유되지 않는 경우
  2. 서로 상대적인 내포 구조를 가진 유전자에서 대화 내용이 번역될 때 이 경우 CCDS 공동작업자와 HGNC는 읽기-쓰루 대본을 별도의 로커로 표시하기로 합의했다.

참조 게놈 시퀀스의 품질: CCDS 데이터 세트가 인간과 마우스의 게놈 주석을 나타내기 위해 구축됨에 따라 인간과 마우스 참조 게놈 시퀀스의 품질 문제가 또 다른 난제가 되고 있다. 품질 문제는 참조 게놈을 잘못 조립할 때 발생한다. 따라서 잘못 조립된 게놈은 조기 정지 코돈, 프레임 이동 인델 또는 다형성 유사 생물을 포함할 수 있다. 이러한 품질 문제가 확인되면 CCDS 협력자는 문제를 조사하여 수정하는 게놈 참조 컨소시엄에 보고한다.

CCDS 데이터 액세스

CCDS 프로젝트는 NCBI CCDS 데이터 세트 페이지(여기)에서 사용할 수 있으며, 이 페이지에서는 FTP 다운로드 링크와 CCDS 시퀀스 및 위치에 대한 정보를 획득할 수 있는 쿼리 인터페이스를 제공한다. CCDS 리포트는 CCDS 데이터 세트 페이지의 상단에 있는 쿼리 인터페이스를 사용하여 얻을 수 있다. 사용자는 CCDS ID, 유전자 ID, 유전자 기호, 뉴클레오티드 ID, 단백질 ID 등 다양한 유형의 식별자를 선택하여 특정 CCDS 정보를 검색할 수 있다.[1] CCDS 보고서(그림 1)는 기록 보고서, Entrez Gene[10] 또는 CCDS 데이터 세트 재쿼리와 같은 특정 리소스에 대한 링크를 제공하는 표 형식으로 제시된다. 시퀀스 식별자 표는 VEGA, 앙상블 및 블링크에 있는 대본 정보를 나타낸다. 염색체 위치 표에는 특정 코딩 시퀀스의 각 exon에 대한 유전체 좌표가 포함된다. 또한 이 표는 코딩 영역의 구조를 시각화할 수 있는 여러 다른 게놈 브라우저에 대한 링크를 제공한다.[1] 특정 코딩 시퀀스의 정확한 뉴클레오티드 시퀀스와 단백질 시퀀스도 CCDS 시퀀스 데이터의 섹션에 표시된다.

그림 1 Itm2a 단백질(CCDS 30349)에 대한 보고서를 보여주는 CCDS 데이터 세트 스크린샷.

현재 응용 프로그램

CCDS 데이터 집합은 GENCOD 유전자 주석 프로젝트의[11] 필수적인 부분으로 임상 연구, 대규모 후생유전학 연구, 엑소메 프로젝트, 엑손 어레이 설계 등 다양한 연구 분야에서 고품질 코딩 exon 정의의 표준으로 사용된다.[3] 독립 주석 그룹에 의한 CCDS 엑손의 일치 주석 때문에, 특히 엑소메 프로젝트는 다운스트림 연구의 신뢰할 수 있는 대상(예: 단일 뉴클레오티드 변종 검출)으로 CCDS 코딩 엑손들을 간주했으며, 이러한 엑손들은 상업적으로 이용 가능한 엑소메 키트에서 코딩 영역 대상으로 사용되어 왔다.[12]

CCDS 릴리스 기록

CCDS 데이터 세트 크기는 국제 뉴클레오티드 시퀀스 데이터베이스 공동작업(International Nucleotide Sequence Database Collaboration, INSDC)에 제출된 새로운 데이터 세트를 통합하는 계산 게놈 주석 업데이트와 그 주석을 보완하거나 개선하는 지속적인 큐레이션 활동으로 계속 증가해왔다. 표 2는 공개 CCDS ID가 현재 공개일 현재 검토 중이거나 업데이트 또는 철회가 보류된 모든 CCDS 빌드의 주요 통계를 요약한 것이다.

표 2.
해제 종 조립명 공용 CCDS ID 수 유전자ID수 현재 발매일
1 호모 사피엔스 엔씨비35 13,740 12,950 2007년 3월 14일
2 무스 무스쿨루스 MGSCv36 13,218 13,012 2007년 11월 28일
3 호모 사피엔스 엔씨비36 17,494 15,805 2008년 5월 1일
4 무스 무스쿨루스 MGSCv37 17, 082 16,888 2011년 1월 24일
5 호모 사피엔스 엔씨비36 19,393 17,053 2009년 9월 2일
6 호모 사피엔스 GRCh37 22,912 18,174 2011년 4월 20일
7 무스 무스쿨루스 MGSCv37 21,874 19,507 2012년 8월 14일
8 호모 사피엔스 GRCh37.p2 25,354 18,407 2011년 9월 6일
9 호모 사피엔스 GRCh37.p5 26,254 18,474 2012년 10월 25일
10 무스 무스쿨루스 GRCm38 22,934 19,945 2013년 8월 5일
11 호모 사피엔스 GRCh37.p9 27,377 18,535 2013년 4월 29일
12 호모 사피엔스 GRCh37.p10 27,655 18,607 2013년 10월 24일
13 무스 무스쿨루스 GRCm38.p1 23,010 19,990 2014년 4월 7일
14 호모 사피엔스 GRCh37.p13 28,649 18,673 2013년 11월 29일
15 호모 사피엔스 GRCh37.p13 28,897 18,681 2014년 8월 7일
16 무스 무스쿨루스 GRCm38.p2 23,835 20,079 2014년 9월 10일
17 호모 사피엔스 GRCh38 30,461 18,800 2014년 9월 10일
18 호모 사피엔스 GRCh38.p2 31,371 18,826 2015년 5월 12일
19 무스 무스쿨루스 GRCm38.p3 24,834 20,215 2015년 7월 30일
20 호모 사피엔스 GRCh38.p7 32,524 18,892 2016년 9월 8일
21 무스 무스쿨루스 GRCm38.p4 25,757 20,354 2016년 12월 8일

전체 릴리스 통계 세트는 공식 CCDS 웹 사이트의 릴리스 & 통계 페이지에서 확인할 수 있다.

미래 전망

장기 목표는 대본 주석이 동일한 위치(UTR 포함)와 동일한 CCDS ID를 가진 서로 다른 UTR을 가진 이중 변형을 나타내는 속성의 추가를 포함한다. 또한 더 완전하고 고품질 게놈 시퀀스 데이터를 다른 유기체에 사용할 수 있게 됨에 따라 이들 유기체의 주석이 CCDS 표현 범위에 포함될 수 있을 것으로 예상된다.

CCDS 세트는 약하게 지원되는 유전자에 대한 추가 실험 검증이 발생하고 자동 주석 방법이 계속 개선됨에 따라 독립 큐레이션 그룹이 처음에 서로 다른 사례에 합의함에 따라 더욱 완전해질 것이다. CCDS 협업 그룹 간의 통신은 계속 진행 중이며, CCDS 업데이트 주기 간의 차이를 해결하고 개선 사항을 식별한다. 인간 업데이트는 대략 6개월마다, 쥐는 매년 출시될 것으로 예상된다.[3]

참고 항목

참조

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외부 링크