코크리스탈

Cocrystal

코크리스탈은 "2개 이상의 다른 분자 또는 이온 화합물로 이루어진 결정성 단상 물질로 일반적으로 화학측정학적 비율로 구성되며 용매화염도 [1]단순염도 아니다."더 넓은 정의는 코크리스탈이 "독특한 성질을 가진 독특한 결정 구조를 형성하는 두 개 이상의 구성요소로 이루어져 있다"는 것이다.코크리스탈에는 몇 가지 하위 분류가 있습니다.[2][3]

코크리스탈은 호스트-게스트 화학의 기본 원리를 나타내는 하이드레이트, 용매트 및 클래트레이트를 포함한 많은 유형의 화합물을 포함할 수 있습니다.코크리스탈라이제이션의 예는 연간 수백 건 보고되고 있습니다.

역사

최초의 코크리스탈인 퀸히드론은 1844년 프리드리히 뵐러에 의해 연구되었다.퀸히드론은 퀴논과 하이드로퀴논의 코크리스탈이다.그는 이 물질이 성분들의 1:1 몰 조합으로 구성되어 있다는 것을 발견했습니다.퀸히드론은 이후 10년 동안 수많은 그룹에 의해 분석되었고 몇몇 관련 코크리스탈은 할로겐화 퀴논으로 [4]만들어졌다.

1800년대 후반과 1900년대 초반에 발견된 많은 코크리스탈은 1922년 [4]폴 파이퍼에 의해 출판된 Organische Moleculverbindungen에 보고되었다.이 책은 코크리스탈을 무기 성분으로 만든 것과 유기 성분으로만 만든 것의 두 가지 범주로 구분했다.무기: 유기 코크리스탈은 할로겐화 퀴논의 경우와 마찬가지로 알칼리 및 알칼리 토류염과 공결정화된 유기분자, 미네랄산 및 할로겐을 포함한다.유기:유기 코크리스탈의 대부분은 방향족 화합물을 포함하고 있으며, 상당한 부분은 디니트로 또는 트리니트로 방향족 화합물을 포함하고 있다.방향족 그룹이 없는 화합물인 유칼립톨을 포함한 여러 개의 코크리스탈의 존재는 과학자들에게 파이 쌓기가 코크리스탈의 [4]형성에 필요하지 않다는 것을 가르쳐준 중요한 발견이었다.

코크리스탈은 1900년대 내내 계속 발견되었다.어떤 것들은 우연히 발견되었고 다른 것들은 스크리닝 기술로 발견되었다.분자간 상호작용과 결정 패킹에 미치는 영향에 대한 지식은 원하는 물리적 및 화학적 특성을 가진 공결정 엔지니어링을 가능하게 했다.지난 10년 동안 주로 제약업계의 응용 분야로 인해 [5]공동 결정 연구에 대한 관심이 높아졌습니다.

코크리스탈은 Cambridge Structural Database(CSD;[5] 케임브리지 구조 데이터베이스)에 보관된 결정 구조의 약 0.5%를 차지합니다.하지만, 코크리스탈에 대한 연구는 160년 이상의 오랜 역사를 가지고 있다.제약, 섬유, 종이, 화학 가공, 사진, 추진제, 전자 [4]등 다양한 산업에서 사용되고 있습니다.

정의.

코크리스탈이라는 용어의 의미는 불화의 대상이다.하나의 정의는 코크리스탈이 원자, 이온 또는 [4]분자일 수 있는 최소 2개의 성분으로 이루어진 결정구조라고 기술한다.이 정의는 때때로 구성요소가 주변 [6]조건에서 순수한 형태로 고체임을 지정하도록 확장됩니다.그러나 주변 위상에 기초한 분리는 [7]임의적이라는 주장이 제기되어 왔다.보다 포괄적인 정의는 코크리스탈이 "독특한 [8]성질을 가진 독특한 결정 구조를 형성하는 두 개 이상의 구성요소로 이루어져 있다"는 것이다.용어의 용도가 다르기 때문에 특정 상황에서 용매나 포접산염과 같은 구조는 코크리스탈로 간주될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.결정성 소금과 코크리스탈의 차이는 단지 양성자의 이동에 있다.결정의 한 성분에서 다른 성분으로 양성자의 전달은 환경에 따라 달라집니다.이러한 이유로 결정성 소금과 코크리스탈은 양성자 전달 스펙트럼의 양끝으로 생각할 수 있으며, 여기서 소금은 한쪽 끝에서는 양성자 전달을 완료하고 다른 한쪽 [8]끝에서는 양성자 전달의 부재가 존재한다.

특성.

열현미경법에 의한 녹는점 바이너리 위상도를 결정하기 위한 도식.

성분들은 수소 결합, 이온 상호작용, 판데르발스 상호작용 및 δ 상호작용과 같은 비공유 상호작용을 통해 상호작용한다.이러한 상호작용은 일반적으로 개별 [9]구성요소의 결정 구조보다 더 안정적인 결정 격자 에너지로 이어집니다.분자간 상호작용과 그에 따른 결정 구조는 개별 구성요소의 특성과 [10]다른 물리적 및 화학적 특성을 생성할 수 있습니다.이러한 특성에는 녹는점, 용해성, 화학적 안정성 및 기계적 특성이 포함됩니다.일부 코크리스탈은 [10]결정의 형태에 따라 다른 물리적 특성을 보이는 다형체로 존재하는 것으로 관찰되었습니다.

열현미경법의 '접촉법'에 의해 결정되는 위상도는 코크리스탈 [4]검출에 유용하다.이러한 위상도의 구축은 공결정 시 녹는점이 변화하기 때문에 가능합니다.현미경 슬라이드 양쪽에 2개의 결정성 물질이 퇴적되어 순차적으로 용융 및 분해된다.이 공정은 중간 접촉 구역을 가진 각 물질의 박막을 형성합니다.미끄럼틀을 현미경으로 천천히 가열하여 미끄럼틀의 다양한 부분의 녹는점을 관찰함으로써 녹는점 위상도를 구성할 수 있다.간단한 2진상도의 경우, 하나의 공정점이 관찰되면 물질이 공결정체를 형성하지 않는다.두 공정점이 관찰되면 이 두 점 사이의 구성은 코크리스탈에 해당합니다.

생산 및 특성 분석

생산.

코크리스탈을 준비하기 위해 사용할 수 있는 많은 합성 전략이 있습니다.그러나 [8]X선 회절에는 최대 6개월이 걸리는 것으로 알려져 있어 단일 코크리스털을 준비하기는 어려울 수 있다.

코크리스탈은 일반적으로 두 성분의 용액의 느린 증발을 통해 생성됩니다.이 접근법은 상보적인 수소 결합 성질을 가진 분자로 성공적이었으며, 이 경우 열역학적으로 공결정화가 [11]선호될 가능성이 높다.

코크리스탈을 생성하기 위해 많은 다른 방법이 존재합니다.1개의 코결정체 이상의 몰 초과로 결정화하면 그 1개의 성분의 용해도가 감소하여 코결정체를 생성해도 된다.코크리스탈을 합성하는 또 다른 방법은 슬러리 내에서 결정화를 수행하는 것이다.모든 결정화와 마찬가지로 용매 고려가 중요합니다.용매를 변경하면 분자간 상호작용이 변화하고 공결정 형성이 발생할 수 있습니다.또, 용제를 변경함으로써 위상 고려를 이용할 수 있다.코크리스탈의 핵생성에 있어 용제의 역할은 잘 이해되지 않지만 [11]용액에서 코크리스탈을 얻기 위해서는 매우 중요합니다.

용융된 코크리스탈 혼합물을 냉각하면 코크리스탈이 생기는 경우가 많습니다.씨 뿌리는 [10]것은 유용할 수 있다.상변화를 이용하는 또 다른 접근법은 종종 하이드레이트를 [12]형성하는 승화이다.

예를 들어 모르타르와 절굿공이를 사용하거나 볼밀을 사용하거나 진동밀을 사용하는 등 깔끔하고 액체적인 연삭을 모두 사용하여 코크리스탈을 제조한다.액체지원 연삭 또는 혼련에서 소량 또는 준이성계 액체(용제)를 연삭 혼합물에 첨가한다.이 방법은 코결정 형성 속도를 높이기 위해 개발되었지만, 수율 증가, 다형 생산 제어 능력, 제품 결정성 향상 등 깔끔한 연삭에 비해 장점이 있으며, 상당히 광범위한 코결정 형성체 [13]및 시딩을 [12]통한 핵 형성에 적용됩니다.

초임계 유체(SCF)는 코크리스탈을 성장시키는 매개체 역할을 합니다.초임계2 CO 용매력, 항용제 효과 및 그 원자화 향상 [14][15]등 다양한 초임계 유체 특성을 사용하여 SCF의 고유한 특성에 의해 결정 성장을 달성합니다.

고체 화합물을 합성하기 위해 중간상을 사용하는 것도 사용된다.고체 경로에서 합성 중 중간체로서 수화물 또는 비정질상을 사용하는 것은 코크리스탈 형성에 성공한 것으로 증명되었다.또, 1개의 코크리스탈 포머의 준안정 다형형을 이용할 수 있다.본 발명의 방법에서 준안정형식은 코결정으로의 핵형성 경로상의 불안정한 중간체로서 작용한다.항상 그렇듯이,[10] 이러한 화합물을 형성하기 위해서는 열역학적 요건 외에 코크리스탈의 쌍방향 성분 간의 명확한 연결이 필요하다.

중요한 것은 얻어진 위상이 사용되는 합성 방법론과는 무관하다는 것이다.이러한 물질을 합성하는 것은 쉬워 보이지만, 반대로 합성하는 것은 [11]일상과는 거리가 멀다.

특성화

코크리스탈은 매우 다양한 방법으로 특징지을 수 있다.분말 X선 회절은 코크리스탈을 특징짓기 위해 가장 일반적으로 사용되는 방법임이 입증되었습니다.각각의 화합물이 고유한 [6]분말 회절도를 가지고 있기 때문에 독특한 화합물이 형성되는 것을 쉽게 알 수 있으며, 이것이 공결정일 수도 있고 아닐 수도 있다.단결정 X선 회절은 일부 코크리스탈, 특히 분쇄를 통해 형성된 코크리스탈에서는 어려울 수 있습니다.이 방법은 분말을 제공하는 경우가 많기 때문입니다.그러나 이러한 형태는 종종 단일 [13]결정을 제공하기 위해 다른 방법론을 통해 형성될 수 있다.

FT-IR 및 라만 분광법과 같은 일반적인 스펙트럼 분석 방법 외에도, 고체 NMR 분광법은 유사한 [13]구조의 키랄 및 라세미 코크리스탈을 구별할 수 있도록 한다.

다른 물리적 특성화 방법을 사용할 수 있다.열중량분석(TGA)과 차동스캔 열량측정(DSC)은 각각의 개별 코결정 전자와 비교할 수 있는 융점, 상전이 및 장내 인자를 결정하기 위해 일반적으로 사용되는 두 가지 방법입니다.

적용들

코크리스털 엔지니어링은 에너지 물질, 의약품 및 기타 화합물의 생산과 관련이 있습니다.이들 중 가장 널리 연구되고 사용되는 애플리케이션은 의약품 개발, 특히 활성 의약품 성분(API)의 형성, 설계 및 구현에 있다.API의 구조와 구성을 변경하면 [11]약물의 생물학적 가용성에 큰 영향을 미칠 수 있습니다.코크리스탈의 엔지니어링은 궁극적으로 약물의 생물학적 가용성을 높일 수 있는 용해성에 가장 유리한 조건을 만들기 위해 각 성분의 특정 특성을 이용한다.주요 아이디어는 약물 분자 자체의 특성을 [12]일정하게 유지하면서 API의 우수한 물리 화학적 특성을 개발하는 것이다.코크리스탈 구조 또한 약물 발견의 주요 요소가 되었다.도킹과 같은 구조 기반의 가상 스크리닝 방법은 새로운 리간드 수용체 결합 구조를 [16]설명하기 위해 알려진 단백질 또는 수용체의 코결정 구조를 이용한다.

제약

다성분 코크리스탈의 특정 세분류에 고체 코크리스탈의 이전 성분과 분자 또는 이온성 API(활성 의약품 성분)를 지칭하는 제약 코크리스탈이라는 용어가 붙을 정도로 코크리스탈 엔지니어링은 제약 분야에서 매우 중요해졌다.그러나 하나 이상의 구성요소가 주변 조건에서 고체 상태가 아닌 경우에도 다른 분류가 존재합니다.예를 들어, 한 성분이 주변 조건 하에서 액체일 경우, 앞에서 설명한 바와 같이 코크리스탈은 실제로 코크리스탈 용해물로 간주될 수 있습니다.주변 조건 하에서 개별 구성요소의 물리적 상태가 이러한 분류 중 유일한 분할 원인이다.코크리스탈의 분류 명명 방식은 코크리스탈 자체에는 별로 중요하지 않은 것처럼 보이지만 분류에는 용해성, 녹는점, API의 [11]안정성 등의 물리적 특성에 관한 중요한 정보가 포함되어 있습니다.

제약 코크리스탈의 목적은 공유 [17]결합을 만들거나 해제하지 않고 순수 API의 예상과 다른 특성을 갖는 것이다.보고된 가장 초기의 약학적 코크리스탈은 술폰아미드에 [12]관한 것이다.따라서 API와 코크리스탈 형성자 간의 상호작용을 기반으로 제약 코크리스탈의 영역이 확대되었습니다.API의 외관은 수소결합성을 가지며, 특히 다형성 형태가 다른 코크리스털 용액의 경우 다형성에 더 취약하다.이러한 경우는 일반적인 경구 및 국소 항균제인 술파티아졸 약물에 있으며, 이 약물은 100가지 이상의 다른 용액을 가지고 있다.따라서 제약 분야에서는 기존 API의 현실적인 개선으로 간주되기 전에 코크리스탈의 모든 다형 형태를 선별하는 것이 중요합니다.제약용 코크리스탈 형성은 API 상의 여러 기능군에 의해 구동될 수 있으며, 이로 인해 바이너리, 3진수 및 고차 코크리스탈 [18]형성이 가능해진다.단, 코크리스탈 포머는 API의 성질을 최적화하기 위해 사용되지만, 또한 서로 분리하는 등 API의 분리 및/또는 정제에만 사용될 수 있으며,[11] 의약품 제조 전에 제거될 수도 있다.

따라서 제약 코크리스탈의 물리적 특성은 궁극적으로 개별 구성요소의 양과 농도에 따라 변화할 수 있다.성분의 농도에 따라 변화해야 하는 가장 중요한 특성 중 하나는 용해성입니다.[17]구성 요소의 안정성이 구성 요소 사이에 형성된 코크리스탈보다 낮으면 개별 구성 요소의 순수한 조합보다 코크리스탈의 용해도가 낮아지는 것으로 나타났습니다.코크리스탈의 용해도가 낮으면 코크리스탈화를 일으키는 원동력이 [6]존재함을 의미한다.제약 분야에서 더욱 중요한 것은 약물 개발에 큰 영향을 미치는 공동 결정 형성과 함께 API의 수화 및 생물학적 가용성에 대한 안정성을 변경하는 능력이다.코크리스탈은 순수 API에 비해 용융점, 상대습도에 대한 안정성 등의 특성을 증감시킬 수 있으므로 [12]시판 의약품 개선에 활용하기 위한 사례별로 연구해야 한다.

2개의 성분에서 코크리스탈의 형성과 순수 API의 특성을 개선할 수 있는 능력을 판단하기 위한 스크리닝 절차가 개발되었습니다.우선 개별 화합물의 용해도를 판정한다.다음으로 두 성분의 공결정화를 평가한다.마지막으로 위상도 스크리닝과 분말 X선 회절(PXRD)을 추가로 조사하여 부품의 [6]공결정화 조건을 최적화한다.이 절차는 간질, 삼차신경통, 양극성 장애에 대한 일반적인 치료제인 카바마제핀(CBZ)과 같은 간단한 API를 포함한 의학적 관심의 공결정체를 발견하기 위해 여전히 수행되고 있다. 뇌전증CBZ는 수소 결합에 관여하는 1차 관능기를 1개밖에 가지고 있지 않기 때문에 저용해성 바이오 [11]가용성을 크게 향상시킬 수 있는 코결정 형성 가능성을 단순화할 수 있습니다.

연구되고 있는 API의 또 다른 예는 중추신경계를 자극하여 학습과 기억력을 향상시키기 위해 사용되는 피라세탐 또는 (2-oxo-1-피롤리디닐) 아세트아미드이다.카보닐과 1차 아미드의 수소 결합을 포함하는 피라세탐의 4가지 다형이 존재한다.이러한 수소 결합 관능기는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)인 겐티스산 및 아스피린 전구체 살리실산의 [11]이성질체인 p-히드록시벤조산과 상호작용하고 피라세탐의 공결정화를 강화한다.연구되고 있는 API가 무엇이든 간에, 약물 개발 영역에서 지속적으로 개선될 수 있는 광범위한 적용 가능성과 가능성을 분명히 하고, 따라서 공결정화의 추진력은 기존의 공결정들이 l인 물리적 특성들을 개선하려는 시도들로 계속 구성됨을 분명히 한다.확인 [6][11]중

규정

2016년 8월 16일, 미국 식품의약국(FDA)은 제약 공동 결정의 규제 분류 지침 초안을 발표했다.이 가이드에서 FDA는 이온 결합의 존재를 배제하는 증거가 제시되는 한, 공동 결정체를 다형체로 취급할 것을 제안합니다.

에너지 재료

두 개의 폭발물 HMX와 CL-20이 1:2 비율로 공결정되어 하이브리드 폭발물을 형성했습니다.이 폭발물은 HMX의 낮은 감도와 CL-20의 거의 같은 폭발력을 가지고 있었다.폭발물을 물리적으로 혼합하면 가장 민감한 성분과 동일한 감도를 가진 혼합물이 생성되며, 공결정화가 이를 극복합니다.[19]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Aitipamula, Srinivasulu (2012). "Polymorphs, Salts, and Cocrystals: What's in a Name?". Crystal Growth & Design. 12 (5): 2147–2152. doi:10.1021/cg3002948.
  2. ^ Tilborg, Anaëlle (2014). "How Cocrystallization Affects Solid-State Tautomerism: Stanozolol Case Study". Crystal Growth & Design. 14 (7): 3408–3422. doi:10.1021/cg500358h.
  3. ^ Tilborg, Anaëlle (2014). "Pharmaceutical salts and cocrystals involving amino acids: A brief structural overview of the state-of-art". European Journal of Medicinal Chemistry. 74: 411–426. doi:10.1016/j.ejmech.2013.11.045. PMID 24487190.
  4. ^ a b c d e f Stahly, G. P. (2009). "A Survey of Cocrystals Reported Prior to 2000". Crystal Growth & Design. 9 (10): 4212–4229. doi:10.1021/cg900873t.
  5. ^ a b Scott L Childs (2009). Childs, Scott L; Zaworotko, Michael J (eds.). "The Reemergence of Cocrystals: The Crystal Clear Writing is on the Wall Introduction to Virtual Special Issue on Pharmaceutical Cocrystals". Crystal Growth & Design. 9 (10): 4208–4211. doi:10.1021/cg901002y.
  6. ^ a b c d e Ter Horst, J. H.; Deij, M. A.; Cains, P. W. (2009). "Discovering New Co-Crystals". Crystal Growth & Design. 9 (3): 1531. doi:10.1021/cg801200h.
  7. ^ Bond, A. D. (2007). "What is a co-crystal?". CrystEngComm. 9 (9): 833–834. doi:10.1039/b708112j.
  8. ^ a b c Stahly, G. P. (2007). "Diversity in Single- and Multiple-Component Crystals. The Search for and Prevalence of Polymorphs and Cocrystals". Crystal Growth & Design. 7 (6): 1007–1026. doi:10.1021/cg060838j.
  9. ^ Taylor, Christopher R.; Day, Graeme M. (2018). "Evaluating the Energetic Driving Force for Cocrystal Formation". Crystal Growth & Design. 18 (2): 892–904. doi:10.1021/acs.cgd.7b01375. PMC 5806084. PMID 29445316.
  10. ^ a b c d Braga, D.; Grepioni, F.; Maini, L.; Polito, M. (2009). "Crystal Polymorphism and Multiple Crystal Forms". Molecular Networks. Molecular Networks. Structure and Bonding. Vol. 132. pp. 25–50. Bibcode:2009MNSB..132...25B. doi:10.1007/430_2008_7. ISBN 978-3-642-01366-9.
  11. ^ a b c d e f g h i Vishweshwar, P.; McMahon, J. A.; Bis, J. A.; Zaworotko, M. J. (2006). "Pharmaceutical co-crystals". Journal of Pharmaceutical Sciences. 95 (3): 499–516. doi:10.1002/jps.20578. PMID 16444755.
  12. ^ a b c d e Blagden, N.; Berry, D. J.; Parkin, A.; Javed, H.; Ibrahim, A.; Gavan, P. T.; De Matos, L. L.; Seaton, C. C. (2008). "Current directions in co-crystal growth". New Journal of Chemistry. 32 (10): 1659. doi:10.1039/b803866j. hdl:10454/4848.
  13. ^ a b c Friščić, T.; Jones, W. (2009). "Recent Advances in Understanding the Mechanism of Cocrystal Formation via Grinding". Crystal Growth & Design. 9 (3): 1621. doi:10.1021/cg800764n.
  14. ^ Padrela, L.; Rodrigues, M.A.; Velaga, S.P.; Matos, H.A.; Azevedo, E.G. (2009). "Formation of indomethacin–saccharin cocrystals using supercritical fluid technology". European Journal of Pharmaceutical Sciences. 38 (1): 9–17. doi:10.1016/j.ejps.2009.05.010. PMID 19477273.
  15. ^ Padrela, L.; Rodrigues, M.A.; Velaga, S.P.; Matos, H.A.; Azevedo, E.G. (2010). "Screening for pharmaceutical cocrystals using the supercritical fluid enhanced atomization process". Journal of Supercritical Fluids. 53 (1–3): 156–164. doi:10.1016/j.supflu.2010.01.010.
  16. ^ Hawkins, Paul C. D.; Skillman, A. Geoffrey; Nicholls, Anthony (22 March 2006). "Comparison of Shape-Matching and Docking as Virtual Screening Tools". Journal of Medicinal Chemistry. 50 (1): 74–82. CiteSeerX 10.1.1.476.1517. doi:10.1021/jm0603365. ISSN 0022-2623. PMID 17201411.
  17. ^ a b Adivaraha, J. (2008). Understanding the Mechanisms, Thermodynamics and Kinetics of Cocrystallization to Control Phase Transformations (PDF) (dissertation). University of Michigan.
  18. ^ Cheney, M. L.; Weyna, D. R.; Shan, N.; Hanna, M.; Wojtas, L.; Zaworotko, M. J. (2010). "Supramolecular Architectures of Meloxicam Carboxylic Acid Cocrystals, a Crystal Engineering Case Study". Crystal Growth & Design. 10 (10): 4401. doi:10.1021/cg100514g.
  19. ^ "Explosives: A bigger bang". The Economist. Sep 15, 2012.