브리오스타틴

Bryostatin
브리오스타틴 1
Bryostatin 1 ACS.svg
이름
IUPAC 이름
(1S,3S,5Z,7R,8E,11S,12S,13E,15S,17R,20R,23R,25S)-25-Acetoxy-1,11,20-trihydroxy-17-[(1R)-1-hydroxyethyl]-5,13-bis(2-methoxy-2-oxoethylidene)-10,10,26,26-tetramethyl-19-oxo-18,27,28,29-tetraoxatetracyclo[21.3.1.13,7.111,15]nonacos-8-en-12-yl (2E,4E)-2,4-octadienoate
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
드러그뱅크
케그
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C47H68O17/c1-10-11-12-13-14-15-39(51)62-42-31(24-41(53)58-9)23-34-25-37(28(2)48)61-43(54)36(50)17-16-33-26-38(59-29(3)49)45(6,7)46(55,63-33)27-35-21-30(22-40(52)57-8)20-32(60-35)18-19-44(4,5)47(42,56)64-34/h12-15,18-19,22,24,28,32-38,42,48,50,55-56H,10-11,16-17,20-21,23,25-27H2,1-9H3/b13-12+,15-14+,19-18+,30-22+,31-24+/t28-,32+,33-,34+,35+,36-,37-,38+,42+,46+,47-/m1/s1
    키: XYXASLYZTKBYQJ-OAUMSBLFSA-N
  • 1: InChI=1/C47H68O17/c1-10-11-12-13-14-15-39(51)62-42-31(24-41(53)58-9)23-34-25-37(28(2)48)61-43(54)36(50)17-16-33-26-38(59-29(3)49)45(6,7)46(55,63-33)27-35-21-30(22-40(52)57-8)20-32(60-35)18-19-44(4,5)47(42,56)64-34/h12-15,18-19,22,24,28,32-38,42,48,50,55-56H,10-11,16-17,20-21,23,25-27H2,1-9H3/b13-12+,15-14+,19-18+,30-22+,31-24+/t28-,32+,33-,34+,35+,36-,37-,38+,42+,46+,47-/m1/s1
    키: XYXASLYZTKBYQJ-OAUMSBLFBY
  • 1: CCC/C=C/C=C/C(=O)O[C@H]1/C(=C/C(=O)OC)/C[C@H]2C[C@H](OC(=O)[C@H](CC[C@@H]3C[C@@H](C([C@@](O3)(C[C@@H]4C/C(=C/C(=O)OC)/C[C@@H](O4)/C=C/C([C@@]1(O2)O)(C)C)O)(C)C)OC(=O)C)O)[C@@H](C)o
특성.
C47H68O17
어금질량 905.044 g·1907−1
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
Infobox 참조 자료

브리오스타틴은 해양생물 부굴라 네리티나의 마크로리드 락톤 그룹으로, 잭 루들로(Jack Rudloe)가 국립암연구소(NCI)에 있는 JL 하트웰의 항암제 발견 그룹에 처음 채취해 공급했다.[1] 브리오스타틴은 단백질 키나아제 C의 강력한 조절제다. 그것들은 항암제, 에이즈/HIV제, 알츠하이머병 환자들을 대상으로 임상시험에서 연구되어 왔다.

생물학적 효과

브리오스타틴 1은 단백질 키나아제 C(PKC)의 강력한 모듈레이터다.[2]

세포와 모형 동물의 실험실 실험에서 활동성을 보여 임상 실험에 투입됐다. 2014년 현재 30회 이상의 임상시험이 수행되었으며, 고형종양과 혈액종양 모두에서 다른 제제들과 함께 브리오스타틴만을 사용했으며, 충분한 위험성을 보이지 않았다. 유익성 비율은 더 진전되었다.[3]

알츠하이머병의 동물 모델에서는 2010년까지 2단계 실험이 시작될 것이라는 충분한 가능성을 보여주었다;[4] 그 실험은 블랑쉬트 록펠러 신경과학 연구소의 후원을 받았다.[5] 이 연구소의 과학자들은 뉴로트로프라는 회사를 설립하고 [6]알츠하이머병에 대한 임상실험을 시작했는데,[7] 그 결과는 2017년에 발표되었다. [8][9]

브리오스타틴은 HIV에 걸린 사람들에게도 연구되어 왔다.[2]

화학

브리오스타틴 1호는 국립암연구소(NCI)의 조나단 L.하트웰의 항암제 발견그룹에 잭 루들로가 원래 제공한 샘플의 연구에 기초해 조지 페티트가 브라이조존 동물종인 부굴라 네리티나의 추출물에서 1960년대에 처음 격리되었다.[1] 브리오스타틴 1의 구조는 1982년에 결정되었다.[10] 2010년 현재 20개의 다른 브리오스타틴이 격리되어 있다.[11]

(브리오스타틴 1g을 추출하기 위해서는 생균류 약 1톤이 필요하다)의 저농도로 인해 대량생산이 불가능하게 된다. 구조적인 복잡성 때문에, 총합성이 어렵다는 것이 증명되었는데, 지금까지 보고된 총합성은 몇 가지에 불과했다. 브리오스타틴 1, 2, 3, 7, 9, 16에 대한 총합이 발표되었다.[12][13][14][15][16][17][18][19] 그 중에서 Wender의 브라이오스타틴 1의 총합성은 지금까지 보고된 어떤 브라이오스타틴의 합성이 가장 짧은 것이다.

유사한 생물학적 프로파일과 경우에 따라 임상 사용을 위한 실질적인 공급을 제공할 수 있는 더 큰 효력을 보이는 구조적으로 단순한 다수의 합성 아날로그도 준비되었다.[20]

생합성

B. 브리오스타틴을 위한 네리티나 생합성 경로.

B. 네리티나에서는 브라이오스타틴 생합성(bryostatin biosynthesis)을 제1형 폴리케타이드 싱타아제 클러스터인 브라이를 통해 실시한다. BryR은 박테리아 1차 신진대사의 PKS인 HMG-CoA 싱타아제의 2차 대사 호몰로그램이다. 브라이오스타틴 경로에서 BryR 모듈은 국소 아세테틸 수용체 아킬 운반체 단백질(ACP-a)과 적절한 기증자 BryU 아세틸-ACP(ACP-d) 사이의 β-브랜칭에 촉매 작용을 한다.[21]

첫 번째 단계는 초기 BryA 모듈 내의 이산 BryU ACP-d에 악성 장치를 적재하는 것이다. BryA에서 확장된 BryU 제품은 ACP-a와의 상호작용을 위해 BryR의 사이스틴 사이드체인에 탑재된다. 그 후 상호 작용 시 BryR은 β-Branching을 촉매하여 BryU 유닛의 알파 탄소와 ACP-a의 β-케톤 사이의 알돌 반응을 촉진하여 1차 대사 시 HMGS 제품과 유사한 제품을 생산한다. β-Branching 후, 생성된 HMGS 제품의 BryA O-methylation 및 BryB 이중 결합 이성분화뿐만 아니라 BryT enoyl-CoA 수화효소 호몰로컬(ECH)에 의한 후속 탈수 현상이 브라이 클러스터의 특정 영역에서 수행된다. 이러한 사후 β-브랜칭 단계는 모든 천연물인 브리오스타틴에서 발견되는 비닐 메틸레스터 모이에티를 생성한다. 마지막으로, BryC와 BryD는 HMGS 제품의 새로운 브리오스타틴 제품을 생산하기 위한 추가 증설, 피란 링 폐쇄, 사이클화를 담당한다.[22]

BryR이 있는 곳에서 β-브랜칭 이전에 홀로-ACP-d로의 ACP-d 변환이 관찰되었다. BryR은 이 변환 후에만 ACP-d에 대한 높은 특수성을 가지는 것으로 나타났다. 이러한 단백질 결합 그룹에 대한 특수성은 HMGS가 일반적으로 코엔자임 A와 연결된 기질에 작용하는 1차 대사에서 발견되는 HMGS 호몰로지를 브라이오스타틴 경로와 같은 비리보솜 펩타이드 신타아제(NRPS) 또는 PKS 경로에서 발견되는 것과 차별화하는 특징이다.[21]

참조

  1. ^ a b Halford B (24 October 2011). "The Bryostatins' Tale". Chemical and Engineering News. 89 (43): 10–17. doi:10.1021/cen-v089n043.p010.
  2. ^ a b Kollár P, Rajchard J, Balounová Z, Pazourek J (February 2014). "Marine natural products: bryostatins in preclinical and clinical studies". Pharmaceutical Biology. 52 (2): 237–42. doi:10.3109/13880209.2013.804100. PMID 24033119.
  3. ^ 이름=Kollar2014rev>Kollár P, Rajchard J, Balounová Z, Pazourek J (February 2014). "Marine natural products: bryostatins in preclinical and clinical studies". Pharmaceutical Biology. 52 (2): 237–42. doi:10.3109/13880209.2013.804100. PMID 24033119.
  4. ^ Trindade-Silva AE, Lim-Fong GE, Sharp KH, Haygood MG (December 2010). "Bryostatins: biological context and biotechnological prospects". Current Opinion in Biotechnology. 21 (6): 834–42. doi:10.1016/j.copbio.2010.09.018. PMC 4497553. PMID 20971628.
  5. ^ ClinicalTrials.gov의 "알츠하이머병 환자의 브리오스타틴 1에 대한 안전, 효능, 약동학 및 약동역학 연구" 임상시험 번호 NCT00606164
  6. ^ "Alzheimer's Researchers Discover Bryostatin Can Slow, Reverse Disease Progression". Alzheimer's News Today. 19 August 2014.
  7. ^ 임상시험 번호 NCT02431468: ClinicalTrials.gov
  8. ^ Taylor NP (May 1, 2017). "Neurotrope misses primary endpoint in Alzheimer's trial". FierceBiotech.
  9. ^ Nelson TJ, Sun MK, Lim C, Sen A, Khan T, Chirila FV, Alkon DL (2017). "Bryostatin Effects on Cognitive Function and PKCɛ in Alzheimer's Disease Phase IIa and Expanded Access Trials". Journal of Alzheimer's Disease. 58 (2): 521–535. doi:10.3233/JAD-170161. PMC 5438479. PMID 28482641.
  10. ^ Pettit GR, Cherry Herald L, Doubek DL, Herald DL, Arnold E, Clardy J (1982). "Isolation and structure of bryostatin 1". J. Am. Chem. Soc. 104 (24): 6846–6848. doi:10.1021/ja00388a092.
  11. ^ Hale KJ, Manaviazar S (April 2010). "New approaches to the total synthesis of the bryostatin antitumor macrolides". Chemistry: An Asian Journal. 5 (4): 704–54. doi:10.1002/asia.200900634. PMID 20354984.
  12. ^ Keck GE, Poudel YB, Cummins TJ, Rudra A, Covel JA (February 2011). "Total synthesis of bryostatin 1". Journal of the American Chemical Society. 133 (4): 744–7. doi:10.1021/ja110198y. PMC 3030632. PMID 21175177.
  13. ^ Evans DA, Carter PH, Carreira EM, Charette AB, Prunet JA, Lautens M (1999). "Total Synthesis of Bryostatin 2". J. Am. Chem. Soc. 121 (33): 7540–7552. doi:10.1021/ja990860j.
  14. ^ Ohmori K, Ogawa Y, Obitsu T, Ishikawa Y, Nishiyama S, Yamamura S (July 2000). "Total Synthesis of Bryostatin". Angewandte Chemie. 39 (13): 2290–2294. doi:10.1002/1521-3773(20000703)39:13<2290::AID-ANIE2290>3.0.CO;2-6. PMID 10941067.
  15. ^ Kageyama M, Tamura T, Nantz MH, Roberts JC, Somfai P, Whritenour DC, Masamune S (1990). "Synthesis of Bryostatin 7". J. Am. Chem. Soc. 112 (20): 7407–7408. doi:10.1021/ja00176a058.
  16. ^ Lu Y, Woo SK, Krische MJ (September 2011). "Total synthesis of bryostatin 7 via C-C bond-forming hydrogenation". Journal of the American Chemical Society. 133 (35): 13876–9. doi:10.1021/ja205673e. PMC 3164899. PMID 21780806.
  17. ^ Wender PA, Schrier AJ (June 2011). "Total synthesis of bryostatin 9". Journal of the American Chemical Society. 133 (24): 9228–31. doi:10.1021/ja203034k. PMC 3129979. PMID 21618969.
  18. ^ Trost BM, Dong G (November 2008). "Total synthesis of bryostatin 16 using atom-economical and chemoselective approaches". Nature. 456 (7221): 485–8. Bibcode:2008Natur.456..485T. doi:10.1038/nature07543. PMC 2728752. PMID 19037312.
  19. ^ a b Wender PA, Hardman CT, Ho S, Jeffreys MS, Maclaren JK, Quiroz RV, Ryckbosch SM, Shimizu AJ, Sloane JL, Stevens MC (October 2017). "Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV". Science. 358 (6360): 218–223. doi:10.1126/science.aan7969. PMC 5714505. PMID 29026042.
  20. ^ Wender PA, Baryza JL, Bennett CE, Bi FC, Brenner SE, Clarke MO, Horan JC, Kan C, Lacôte E, Lippa B, Nell PG, Turner TM (November 2002). "The practical synthesis of a novel and highly potent analogue of bryostatin". Journal of the American Chemical Society. 124 (46): 13648–9. doi:10.1021/ja027509+. PMID 12431074.
  21. ^ a b Buchholz TJ, Rath CM, Lopanik NB, Gardner NP, Håkansson K, Sherman DH (October 2010). "Polyketide β-branching in bryostatin biosynthesis: identification of surrogate acetyl-ACP donors for BryR, an HMG-ACP synthase". Chemistry & Biology. 17 (10): 1092–100. doi:10.1016/j.chembiol.2010.08.008. PMC 2990979. PMID 21035732.
  22. ^ Slocum ST, Lowell AN, Tripathi AN, Shende VV, Smith JL, Sherman DH (2018). Chemoenzymatic Dissection of Polyketide β-Branching in the Bryostatin Pathway. Methods in Enzymology. Vol. 604. pp. 207–236. doi:10.1016/bs.mie.2018.01.034. ISBN 9780128139592. PMC 6327954. PMID 29779653.

추가 읽기

  • Proksch P, Edrada RA, Ebel R (July 2002). "Drugs from the seas - current status and microbiological implications". Applied Microbiology and Biotechnology. 59 (2–3): 125–34. doi:10.1007/s00253-002-1006-8. PMID 12111137.

외부 링크