알라게비움

Alagebrium
알라게비움
Alagebrium structure.svg
Alagebrium sf.png
임상자료
ATC 코드
  • 없는
식별자
  • 4,5-147-ethyl-3-(2-oxo-2-sylthyl)-염화 티아졸륨
CAS 번호
펍켐 CID
켐스파이더
유니
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.164.267 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C13H14CLNOS
어금질량267.77 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • [Cl-]O=C(c1ccc1)C[n+]2c(c(sc2)C)c
  • InChi=1S/C13H14NOS.ClH/c1-10-11(2)16-9-14(10)8-13(15)12-6-4-3-5-7-12;/h3-7,8H2,8H2,1-2H3;1H/q+1;/p-1 checkY
  • 키:MKOMMZZZNBIZ-UHFFFAOYSA-M checkY
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Alagebrium(이전에는 ALT-711로 알려져 있다)은 Alteon, Inc.에서 개발한 약물 후보물질이다. 이는 첨단 글리제화 엔드 제품(AGEs)에 의해 야기되는 교차 연계를 깨뜨려 노화의 주요 메커니즘 중 하나를 역전시킬 목적으로 임상 실험된 최초의 약물 후보였다.[1] 이러한 효과를 통해 알라지브륨은 고혈압과 심혈관 질환에 기여하는 혈관벽의 경직과 더불어 단백질 상호연동과 관련된 많은 다른 형태의 열화를 역전시키기 위해 설계되었다.[2][3] 알라지브륨은 수축기 혈압을[4] 낮추고 이완기 심부전 환자에게 치료 혜택을 제공하는 효과가 입증되었다.[5]

메커니즘

AGE는 탄수화물이 단백질, 지질, DNA와 비전도적으로 반응할 때 불가역적으로 형성되는 구조다. 콜라겐과 엘라스틴과 같은 구조적 단백질을 포함한 많은 단백질은 조직과 장기의 구조와 심혈관 탄성 및 혈관벽의 무결성의 유지에 필수적인 역할을 한다. 이러한 글리코케이드 교차연결이 축적되면 장기의 정상적인 기능을 손상시키거나 동맥이 두꺼워지거나 근육이 경직되거나 다른 특징적인 생물학적 노화 감소를 초래할 수 있다.[6] 이 외에도 AGE 크로스링크가 형성되면 조직과 장기의 뻣뻣함과 기능 상실, 비정상적인 단백질 축적으로 이어져 함께 노화와 당뇨의 합병증이 많이 발생한다. 당뇨병은 비당뇨인보다 초기에 과다한 AGE를 형성한다. 또한 AGE는 활성 분자가 염증의 기저 성분을 자극하는 산화적 스트레스를 유발하는 것으로 알려져 있다.

알라지브륨과의 약리학적 개입은 심혈관계의 경직으로 이어지는 생화학적 경로를 직접 겨냥한다. 비정상적인 교차 링크 결합을 분할하여 AGE를 제거하는 것은 염증 및 경화 신호 경로의 감소와 관련이 있다. 이러한 경로들은 물리적으로 조직을 뻣뻣하게 만드는 비정상적인 양의 매트릭스 단백질의 증착에 책임이 있다. 또한 AGE 크로스링크의 존재는 조직과 장기를 정상 교체에 덜 취약하게 만들어 다양한 분자에 이러한 비정상적인 결합의 존재를 강화시킨다. 중요한 것은 알라지브륨이 콜라겐 체인의 정상적 무결성을 유지하는 역할을 하는 단백질, 분자내 교차링크 또는 펩타이드 결합에 대한 자연 탄수화물 변형을 방해하지 않는다는 점이다. 따라서 비정상적인 교차연결이 감소되는 동안 정상적인 구조와 기능이 보존된다.[6]

비록 알라지비움이 몇몇 중요한 AGE 크로스링크를 깨뜨릴 수 있지만, 그것이 가장 보편적인 크로스링크인 포도당 파인에 효과적이라는 증거는 없다.[7]

화학

알라게비움의 화학적 명칭은 4,5-디메틸-3-(2-oxo-2-페닐틸)염화디아졸륨이며,[8] 디메틸-3-N-페나실시아졸륨이라고도 불린다.[3]

역사

앨튼은 1997년 연례 보고서에서 사전 임상적 결과를 토대로 ALT-711을 AGE-11로 선정했으며, IND 제출을 준비하고 있다고 밝혔다.[9]

INN 이름은 2004년에[10] 제안되었고 2005년에 추천되었다.[8]

2006년 알테온은 현금과 합토글로빈에 대한 잠재적 진단 테스트를 가진 햅토가드라는 회사와 합병했다. 알테온의 우선주를 보유하고 있던 제넨텍은 합병의 일환으로 그들의 주식을 보통주로 전환하여 알타지브륨의 매출에 대한 마일스톤 지급과 로열티를 받을 수 있는 권리, 그리고 ALT-20 면허에 대한 옵션권을 받았다.74.[11] 2007년 회사명을 Synvista Therapeutics, Inc.로 변경하였다.[11] 신비스타는 진단검사와 또 다른 임상후보자 SYI-2074(구 ALT-2074)에 초점을 맞추기 위해 2009년 1월 알라지비움의 임상시험을 종료한다고 발표했다.[12] 그 회사는 영업을 중단한 것 같고 그들의 웹사이트는 더 이상 이용할 수 없다.

참고 항목

참조

  1. ^ "R&D overview: A.G.E. crosslink breakers and Alagebrium". Alteon Corporation. Archived from the original on 1 July 2007. Retrieved 4 July 2007.
  2. ^ "Product Candidate: A.G.E. crosslink breakers". Alteon Corporation. Archived from the original on 1 July 2007. Retrieved 4 July 2007.
  3. ^ a b Lisa Melton (June 2000). "AGEing – breaking the bonds" (2). Novartis Foundation Bulletin. Archived from the original on 6 August 2007. Retrieved 4 July 2007. {{cite journal}}: Cite 저널은 필요로 한다. journal= (도움말)
  4. ^ Bakris GL, Bank AJ, Kass DA, Neutel JM, Preston RA, Oparil S (2004). "Advanced glycation end-product cross-link breakers. A novel approach to cardiovascular pathologies related to the aging process". American Journal of Hypertension. 17 (12 Pt 2): 23S–30S. doi:10.1016/j.amjhyper.2004.08.022. PMID 15607432.
  5. ^ Little WC, Zile MR, Kitzman DW, Hundley WG, O'Brien TX, Degroof RC (2005). "The effect of alagebrium chloride (ALT-711), a novel glucose cross-link breaker, in the treatment of elderly patients with diastolic heart failure". Journal of Cardiac Failure. 11 (3): 191–195. doi:10.1016/j.cardfail.2004.09.010. PMID 15812746.
  6. ^ a b Melton, Lisa (July 2000). "AGE Breakers". Scientific American. 283 (1): 16. Bibcode:2000SciAm.283a..16M. doi:10.1038/scientificamerican0700-16.
  7. ^ Monnier VM, Sell DR (2006). "Prevention and repair of protein damage by the Maillard reaction in vivo". Rejuvenation Research. 9 (2): 264–273. doi:10.1089/rej.2006.9.264. PMID 16706654.
  8. ^ a b "Recommended INN: List 53" (PDF). WHO Drug Information. 19 (1). 2005.
  9. ^ "Alteon 10-K For the fiscal year ended December 31, 1997". Alteon via SEC Edgar. 31 March 1998.
  10. ^ "Proposed INN: List 91" (PDF). WHO Drug Information. 18 (2). 2004.
  11. ^ a b "10-K For the fiscal year ended December 31, 2007". www.sec.gov. Synvista Therapeutics via SEC Edgar. 15 March 2008.
  12. ^ Myers, Calisha (29 January 2009). "Synvista Therapeutics Announces Termination of Clinical Trials of Alagebrium and SYI-2074 and Provides Business Update". FierceBiotech.