카타이지스

Kataegis
그림 1: 강우도는 유방암 유전자의 돌연변이 간 거리를 매핑하고 각 돌연변이의 염기쌍 치환을 추적한다.A)는 작은 영역(빨간 점으로 표시)의 군집화된 카타이지 패턴을 나타내고, B)는 게놈 곳곳에 흩어져 있는 카타이지 패턴을 나타낸다.

분자생물학에서, 카타기스는 일부 암 게놈에서 확인된 국소적인 초변성 패턴을 설명하는데,[1] DNA의 작은 영역에서 다수의 고도로 패턴화된 염기쌍 돌연변이가 발생한다.돌연변이 클러스터는 일반적으로 수백 개의 염기쌍으로 긴 범위의 C→T 대체 패턴과 긴 범위의 G→A 대체 패턴을 번갈아 가며 형성된다.이는 복제 [1]중에 두 개의 템플릿 가닥 중 하나에서만 카타이지가 수행된다는 것을 암시합니다.색소립시스와 같은 다른 암 관련 돌연변이에 비해 카타이지스는 더 흔히 볼 수 있다; 그것은 축적 과정이 아니라 한 번의 [2]복제 주기 동안 발생할 수 있다.

카타이지스라는 용어는 고대 그리스어로 "천둥"을 뜻하는 단어에서 유래했다.그것은 웰컴 트러스트 생어 연구소의 과학자들이 유방암 세포에 대한 그들의 관찰을 설명하기 위해 처음 사용되었다.게놈에 걸쳐 돌연변이 클러스터를 매핑하는 과정에서 오른쪽 그림과 같이 '낙수 플롯'이라는 시각화 도구를 사용해 [1]카타이지의 클러스터 패턴을 관찰했다.

메커니즘

카타이지의 영역은 체세포 게놈 재배열 [1]영역과 함께 혈소판정되는 것으로 나타났다.중단점이라고 하는 이러한 영역에서는 베이스 페어가 삭제, 치환 또는 이행되는 경향이 있습니다.카타이지에 대한 대부분의 가설은 중단점에서 DNA를 자주 복구하는 동안 오류가 발생한다는 것이다.불일치 염기쌍을 제거하기 위해 DNA 복구 시스템으로부터 효소의 집합이 들어올 것이다.이 효소들이 돌연변이 손상을 치료하려고 할 때, 그들은 DNA를 단일 가닥으로 풀고 푸린/피리미딘 염기가 없는 병변 영역을 만듭니다.병변 영역 전체에 걸쳐, 짝을 이루지 않은 단일 가닥 DNA(ssDNA)의 염기는 염기서열에서 추가적인 손상을 일으킬 수 있는 수정 효소 그룹에 더 쉽게 접근할 수 있으며, 따라서 카타기스에서 [3]볼 수 있는 돌연변이 클러스터를 형성한다.

두 가지 효소 패밀리는 카타이지와 관련이 있는 것으로 추정됩니다.APOBEC("아폴리포단백 B mRNA 편집효소, 촉매 폴리펩타이드 유사") 효소군은 주로 C→T 돌연변이를 일으키고, TLS(Translional DNA 합성) DNA 중합효소는 C→G 또는 C→T [citation needed]돌연변이를 일으킨다.

아포벡효소 패밀리(C→T 돌연변이)

그림 2: 호모 사피엔스의 아포베크 탈아미나아제.아포베크-2 [4]단백질의 3D 모델입니다.

아포벡 계열은 면역 체계에서 중요한 역할을 하는 시티딘 탈아미나아제 효소의 그룹이다.주요 기능은 항체에 유전적 돌연변이를 유도하는 것인데, 항체는 서로 다른 [5]항원에 결합하기 위해 매우 다양한 유전자를 필요로 한다.APOBC 계열은 또한 RNA 레트로바이러스와 레트로트랜스포존의 [4]감염으로부터 보호할 수 있다.단일사슬 DNA(ssDNA)에서 APOBC는 시토신(C)에서 아민기를 전이시켜 우라실(U)로 만들 수 있다.이러한 돌연변이는 바이러스 유전자를 탈아미네이트하고 RNA를 다시 [6]DNA로 코드하는 역전사 과정을 종료할 수 있다.

그림 1과 같이 카타이지스 영역의 염기 돌연변이는 TpC 다이뉴클레오티드(p는 포스포리보스 [1]골격을 의미함)의 맥락에서 티민에 대한 거의 배타적 시토신인 것으로 확인되었다.DNA 병변 부위에서 APOBC 효소는 긴 ssDNA에 접근할 수 있으며 C→U 돌연변이를 유도할 수 있다.APOBC 패밀리는 진행성이 있으며 작은 [7]영역에서 여러 돌연변이를 지속적으로 유도할 수 있습니다.이러한 돌연변이가 복구되기 전에 DNA의 이 부분이 복제되면, 돌연변이는 [3][8]서브톤으로 전달됩니다.원래 CG 쌍은 한 번의 복제 후에 TA 쌍이 됩니다. 따라서 카타기스에서 [citation needed]주로 볼 수 있는 C→T 돌연변이가 됩니다.

APOBC 패밀리 중 APOBC3 서브패밀리는 HIV(APOBC3F 및 APOBC3G에 의해 수정되는 [9][10]것으로 알려져 있음)와 같은 레트로바이러스에 대한 보호를 담당한다.그들의 원래 기능은 ssDNA 편집을 포함하기 때문에, 그들은 인간 ssDNA에 많은 돌연변이를 일으킬 가능성이 더 높다.최근 [7]효모세포에서 과활성 탈아미나아제를 발현함으로써 아포베크 탈아미나아제와 변이의 카타기스 클러스터 사이의 직접적인 연관성을 얻었다.최근 증거는 가족 구성원인 APOBEC3B의 과잉 발현을 여러 인간 암과 연관시켜 게놈 불안정성과 카타이지에 [11]대한 기여 가능성을 강조하고 있다.

한편 활성화유도성 시티딘탈아미나아제(AID)는 인간 림프종에서 [8]카타기스 형성을 촉진하는 것으로 나타났다.AID의 주요 기능은 면역 세포들 사이에서 유전자를 다양화하는 것이다.최근 연구에 따르면 AID는 B세포 종양의 부위 특이적 돌연변이에 관여하는 반면, APOBC3 서브패밀리는 B세포 [8][12]종양의 비특이적 교차 유전자 돌연변이를 일으킨다.

그림 3: TLS DNA 중합효소가 병변 위에 삽입되면 다른 오류가 발생할 수 있습니다.가) 염기의 오동작 : 짝퉁 시토신(파란색)을 삽입하여 아데닌(아스테리스크)과 짝을 이룬다.B) 슬라이드:여분의 아데닌이 배열에 삽입된다.다) 머리핀 순서 : 초기 가닥 복제 시 머리핀을 통과하는 중합효소

TLS DNA 중합효소(C→G 및 C→T 돌연변이)

전이성 DNA 합성(TLS) DNA 중합효소 패밀리는 DNA 병변의 기저부위를 가로지르는 가교하기 위해 뉴클레오티드를 가져온다.TLS DNA 중합효소는 이 효소의 기능 특성상 오류율이 높다.이는 순차적으로 미끄러지거나 A 또는 C 염기쌍을 DNA 가닥의 왜곡된 영역에 삽입할 수 있습니다. ss 그림 3에 표시된 것처럼 TLS DNA 중합효소는 다양한 방법으로 [3]돌연변이를 일으킬 수 있습니다.

TLS DNA 중합효소 중 Rev1은 템플릿이 없는 병변 부위에 시토신을 삽입하는 메커니즘을 가진다.Rev1은 왓슨과 크릭의 염기쌍에 따라 읽히지 않기 때문에 임의의 뉴클레오티드를 DNA 염기서열에 도입할 수 있다.대부분의 실험 사례에서 Rev1은 DNA 복구 [3]중 C→G 돌연변이를 일으킨다.Rev1의 효과는 APOBC 패밀리 효과와 결합할 수 있습니다.특정 글리코실라아제에 의해 C→U 돌연변이 오차가 검출되면 글리코실라아제는 염기쌍을 절단하여 염기성 부위를 형성한다.그러면 TLS DNA 중합효소가 들어와 이 [12]경우 C→G를 유도할 수 있다.효모 연구 데이터에서 Rev1과 Rev3은 염기쌍 치환의 최대 98%, UV 유도 [13]돌연변이의 95%를 차지할 수 있다.

Pol δ는 진핵생물에서 과변화를 형성하는 과정에서 Rev1(대부분 Rev1p)과 협력하는 또 다른 종류의 TLS DNA 중합효소이다.Pol δ는 상동 대립 유전자 교환에 기여하는 것으로 가정된다.불일치로 인해 일그러지거나 부풀어 오른 DNA 영역에서 확장되어 DNA의 [14]특정 병변 부위를 우회할 수 있습니다.효모에 대한 연구에 따르면, Pol δ는 다른 중합효소 결과보다 훨씬 많은 10% 이상의 효율로 다른 돌연변이를 통과할 수 있다.Pol reads가 돌연변이 부위를 통과하면 유전자 돌연변이는 그대로 남아 다음 [13]복제 단계로 넘어간다.

임상적 의의

카타이지스는 유방암 환자들 사이에서 많이 볼 수 있으며, APOBC 돌연변이 징후 [3]추적 결과에서 알 수 있듯이 폐암, 자궁경부암, 두경부암, 방광암에도 존재한다.카타이지스가 암이 어떻게 발전했는지에 대한 미래 연구에 어떻게 도움이 될 수 있는지에 대한 메커니즘을 이해하는 것.카타이지의 높은 패턴의 돌연변이로 인해,[3] 연구자들은 돌연변이가 발생하기 쉬운 위치를 추적하기 위해 통계적 모델을 만들 수 있다.

연구에 따르면 카타이지가 유방암 환자의 좋은 예후 지표가 될 수 있으며, 카타이지 환자들과 그렇지 않은 환자들 사이에 기대 수명의 차이가 있는 것으로 나타났다.구체적인 이유는 명확하지 않았다.카타이지스는 다양한 인자의 상향조절과 하향조절을 일으키기 때문에 이동 관련 유전자를 하향조절해 종양의 [15]침습성을 낮췄을 가능성이 있다는 가설이 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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