인간 PEON 유전자는 11.23 대역의 7번 염색체의 긴 (q) 팔에 위치하며, 염기쌍 76,778,007부터 염기쌍 76,883,653까지이다.[6]완전 게놈 데이터를 이용할 수 있는 대부분의 척추동물에서 보존도가 높은 PION 직교체가 확인되었다.[7]더 멀리 연관성이 있는 직교체들은 또한 돌연변이가 "피곤" 표현형을 생성하는 드로필라 멜라노가스터의 비둘기 유전자를 포함한 곤충에서 표현된다.인간 PEON 유전자의 이름은 해당하는 드로소필라 유전자를 파생한다.
인간 비둘기 호몰로겐 단백질은 길이가 854개 아미노산 잔류물이다.[8]전장단백질의 C-terminus 부위에서 121개의 잔류물로부터 파생된 16 kDa 파편(GSAP-16K)을 γ-시크레타아제 활성단백질(GSAP)이라고 한다.[9]
함수
∆-secretase 활성화 단백질(GSAP)은 β-아밀로이드전구 단백질(APP)과 그 기질인 β-아밀로이드 생성을 증가시킨다.[9]GSAP는 secret-secretase 효소와 그 APP 기질에 결합함으로써 이 특정 기질에 대한 효소의 친화력과 선택성을 높인다.
알츠하이머병 치료목표
GSAP의 활성화 기능은 항암제 이마티닙(Gleevec)에 의해 억제될 수 있으며, 이로 인해 γ-시크릿아제의 다른 기능에 영향을 미치지 않고 β-아밀로이드를 형성하는 플라그로 변환되는 것을 방지한다.이마티닙 자체는 뇌에[10] 들어가지 않기 때문에 이마티닙은 AD 치료제로 사용될 수 없었다.그러나 뇌에 침투하는 이마티닙과 같은 약물을 식별하는 것은 가능할지도 모른다.따라서 GSAP는 알츠하이머병 치료를 위한 잠재적 치료 목표를 나타낸다.[9]
이마티닙과 대조적으로 약 세마게스타트는 γ-secretase를 직접 억제하여 효과가 있다.세마게스타트는 AD 환자에서 β-아밀로이드 플라그 형성을 감소시키는 반면, 다른 중요한 단백질을 만들기 위해서도 β-아밀로이드제가 필요하다.[11]세마게스타트가 AD 환자들의 인지 기능을 향상시키지 못한 것은 γ-secretase에 대한 비선택적 봉쇄 때문일 것이다.GSAP 억제에 의해 제공되는 γ-secretase의 선택적 봉쇄는 GSAP가 secret-secretase보다 더 효과적이고 안전한 약물 표적이 될 수 있다.[9]
디스커버리
PION 유전자는 원래 대규모 게놈 염기서열 분석을 통해 발견되었다.[12]그러나 PION 유전자 제품의 기능은 미스터리로 남아 있었다.폴 그린가드의 실험실에서 β-아밀로이드의 형성을 억제할 수 있는 화합물들의 스크린이 이마티닙을 확인했지만,[13] 어떻게 이것을 달성했는지는 즉시 알려지지 않았다.후에 그렌가드의 연구소에 의해 이미티닙이 GSAP의 기능을 억제하고 GSAP가 차례로 γ-시크레타아제의 활성제로 기능한다는 사실이 밝혀졌다.[9]
^Dai H, Marbach P, Lemaire M, Hayes M, Elmquist WF (March 2003). "Distribution of STI-571 to the brain is limited by P-glycoprotein-mediated efflux". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 304 (3): 1085–92. doi:10.1124/jpet.102.045260. PMID12604685. S2CID15871348.
Oh JH, Yang JO, Hahn Y, Kim MR, Byun SS, Jeon YJ, Kim JM, Song KS, Noh SM, Kim S, Yoo HS, Kim YS, Kim NS (December 2005). "Transcriptome analysis of human gastric cancer". Mammalian Genome. 16 (12): 942–54. doi:10.1007/s00335-005-0075-2. PMID16341674. S2CID69278.
