외음 스플라이싱 소음기

Exonic splicing silencer

이온 스플리싱 소음기(ESS)는 엑손의 짧은 영역(보통 4-18 뉴클레오티드)[1]이며, 시스 조절 원소다.FAS-hex3로 알려진 103종의 헥사뉴클레오티드가 ESS 지역에서 풍부하게 함유된 것으로 나타났다.[2]ESS는 사전 mRNA의 스플리싱을 금지하거나 침묵시키고 구성 및 대체 스플리싱에 기여한다.소음 영향을 이끌어내기 위해 ESS는 코어 스플리싱 기계에 부정적인 영향을 줄 단백질을 모집한다.[1]

작용기전

엑소닉 스플리싱 소음기는 프리 mRNA 가닥의 스플리싱을 억제하거나 엑손 스킵을 촉진하여 작용한다.좌초된 단일 사전 mRNA 분자는 번역하기 위해 전자 영역과 외전 영역을 분할해야 한다.ESS는 snRNP, U1, U2와 같은 핵심 스플리싱 콤플렉스의 구성요소를 간섭하여 그들에 인접한 스플리싱 사이트를 침묵시킨다.[3]이것은 스플리싱에 부정적인 영향을 주는 단백질이 스플리싱 기계에 채용되게 한다.

ESS는 다음과 같은 네 가지 일반적인 역할을 한다.[2]

  • 억제성 exon포함
  • 인트론 보유 억제
  • 대체 5' 이중 사이트 사용 규제
  • 대체 3의 스플라이스 부지 사용 규제

유전병에서의 역할

근위축증

근위축증(MD)은 DMPK 유전자에서 불안정한 CTG 트리플트 확장을 물려받아 가장 눈에 띄게 발생한다.건강한 유전자형에는 인슐린 수용체 mRNA 대본의 두 개의 이소 형태가 존재한다.IR-A는 exon 11이 부족하고 세포에서 보편적으로 표현된다.IR-B는 exon 11을 포함하며 간, 근육, 신장, 지방세포의 세포로 표현된다.MD를 가진 개인에서 IR-A는 골격근육에서 많은 양을 조절하여 질병 표현형을 유도한다.[4]

ESS 뉴클레오티드 시퀀스는 intron 10 내에 존재하며 exon 11의 스플라이싱을 침묵시키기 위해 CUG 3중 반복에 의존하는 것으로 생각된다.11번 스플라이싱의 소음은 IR-A ISO 형식의 전사 증가로 이어진다.[4]

낭포성 섬유증

CFTR 유전자의 돌연변이가 낭포성 섬유증을 유발하는 원인이다.특정 돌연변이는 CFTR 사전 mRNA에서 발생하며, exon 9, mRNA의 배제로 이어지며, 이 exon이 부족한 exon 9, mRNA는 잘린 단백질( 돌연변이에 의해 단축된 단백질)을 접는다.[4]

exon 9의 배제는 가변 TG 반복과 T 뉴클레오티드의 스트레칭이 있는 다형성 로커스에 의해 매개된다. 이 로키드는 (TG)mT(n)로 약칭된다.이 로커스는 외음 스플라이싱 소음기로, 외선 9 스플라이스 부지(사이트 3c)의 업스트림에 위치한다.음소거 횟수는 TG 반복 횟수가 많고 T 반복 횟수(T tracts)가 줄어든 것과 관련이 있다.이 두 요인의 조합은 엑손 스킵의 수준을 증가시키는 것으로 나타난다.[4]

TDP-43 단백질은 엑소닉 스플리싱 소음기(TG)mT(n)에 의해 채용된 엑소닉 스플리싱 부지를 물리적으로 음소거하는 역할을 한다.TDP-43은 DNA 결합 단백질과 압착기로 TG 반복에 결합해 9번 건너뛰기를 유발한다.T Tracts의 역할은 잘 이해되지 않는다.[4]

척수근위축증

척수 근육 위축은 SMN1 유전자의 균질 손실 때문에 발생한다.인간은 SMN(생존 운동 뉴런) 유전자의 두 개의 등소형인 SMN1과 SMN2를 가지고 있다. SMN1 유전자는 완전한 대본을 생성하는 반면, SMN2는 엑손 7이 없는 대본을 생성하여 단백질을 잘게 한다.[4]

질병 표현형식에 기여하는 ESS는 UAGAACA 뉴클레오티드 시퀀스다.이 시퀀스는 SMN2 유전자의 exon 7의 위치 +6에서 C-t 돌연변이가 발생할 때 발생한다.이러한 전환점 돌연변이는 mRNA 대본에서 exon 7을 제외하는 것으로 이어지며, SMN2 유전자와 SMN1 유전자의 유일한 차이이기도 하다.[4]

UAGAACA ESS는 엑손 7에 시퀀스를 결합시켜 스플리싱을 억제하는 단백질을 끌어들이는 외음 스플리싱 엔핸서를 교란시켜 작용하는 것으로 생각된다.[4]

아탁시아 텔랑기크스타시아

ATM 유전자의 돌연변이가 아탁시아 텔랑기텍스타시아의 원인이다.이러한 돌연변이는 일반적으로 단일 기본 쌍 대체, 삭제 또는 마이크로 삽입이다.ATM 유전자의 20번 내 4-뉴클레오티드 삭제는 외음 스플라이싱 소음기를 교란시키고 성숙한 대본에 65-뉴클레오티드 암호 엑손 포함을 야기한다.암호화된 엑손의 포함은 단백질이 잘리고 비정상적인 스플리싱 패턴을 초래한다.[4]

참조

  1. ^ a b Goren, Amir; Ram, Oren; Amit, Maayan; Keren, Hadas; Lev-Maor, Galit; Vig, Ida; Pupko, Tal; Ast, Gil (June 23, 2006). "Comparative Analysis Identifies Exonic Splicing Regulatory Sequences — The Complex Definition of Enhancers and Silencers". Molecular Cell. 22 (6): 769–81. doi:10.1016/j.molcel.2006.05.008. PMID 16793546.
  2. ^ a b Wang, Zefeng; Xiao, Xinshu; Van Nostrand, Eric; Burge, Christopher B. (2006-07-07). "General and Specific Functions of Exonic Splicing Silencers in Splicing Control". Molecular Cell. 23 (1): 61–70. doi:10.1016/j.molcel.2006.05.018. ISSN 1097-2765. PMC 1839040. PMID 16797197.
  3. ^ Souza, Jorge E. S. de; Ramalho, Rodrigo F.; Galante, Pedro A. F.; Meyer, Diogo; Souza, Sandro J. de (2011-07-01). "Alternative splicing and genetic diversity: silencers are more frequently modified by SNVs associated with alternative exon/intron borders". Nucleic Acids Research. 39 (12): 4942–4948. doi:10.1093/nar/gkr081. ISSN 0305-1048. PMC 3130264. PMID 21398627.
  4. ^ a b c d e f g h i Pozzoli, U.; Sironi, M. (2005-05-18). "Silencers regulate both constitutive and alternative splicing events in mammals". Cellular and Molecular Life Sciences. 62 (14): 1579–1604. doi:10.1007/s00018-005-5030-6. ISSN 1420-682X. PMID 15905961.