기억형성의 데노보 단백질 합성 이론

De novo protein synthesis theory of memory formation

기억 형성의 새로운 단백질 합성 이론은 뇌의 기억의 물리적 상관 형성에 관한 가설이다.기억력에 대한 생리적인 상관관계가 다양한 뉴런 사이의 시냅스에 저장된다는 것은 널리 받아들여지고 있다.비록 이 발견을 뒷받침하는 과정이 덜 철저하게 이해되기는 하지만, 뉴런 네트워크에서 다양한 시냅스의 상대적 강도는 기억 흔적, 즉 '엔그램'을 형성한다.de novo 단백질 합성 이론은 뇌의 이러한 플라스틱 변화를 시작하고 잠재적으로 유지하기 위해 단백질의 생산이 필요하다고 말한다.그것은 신경과학계 내에서 많은 지지를 받고 있지만, 일부 비평가들은 기억이 단백질 합성과는 독립적으로 만들어질 수 있다고 주장한다.

역사

원래, 단백질 합성 억제제(PSI)는 항생제로만 사용되었다.각 PSI에 고유한 다양한 메커니즘을 통해, 그들은 일반적으로 번역 수준에서 단백질의 합성을 억제할 것이다.그들은 단백질 합성에 대한 연구가 특정 생리 과정을 조사하기 위해 PSI를 필요로 할 때 생물 과학계에서 명성을 얻었다.이 연구를 통해 해마에서 PSI를 주입하면 기억상실증이 발생한다는 것을 알게 되었다(Flexner & Flexner, 1966년).주입 후, 동물(일반적으로 쥐)은 기억을 다시 테스트하고, 기억 통합이 중단된 결과, 마치 새로운 환경에 있는 것처럼 익숙한 상황에 반응했다.이것은 de novo 단백질 합성 이론을 낳았다: 장기 기억의 형성은 새로운 단백질의 합성을 필요로 한다.

에릭 칸델은 그의 연구 결과가 단백질 합성을 둘러싼 잠재적 경로를 제안함에 따라 1970년대에 아프리시아(캘리포니아 바다 민달팽이)에서 학습과 기억의 많은 생화학적 표지를 확립했다.그는 그의 연구로 2000년에 노벨상을 수상했다.같은 해, Nader는 이미 통합을 거친 회수된 기억의 위험에 대한 연구 결과를 발표했다. (Nader, Schafe, Le Doux, 2000)예를 들어, 과거의 사건에 대한 기억은 이미 통합된 기억의 예시이다.Nader는 기억을 하는 과정에서 다시 활성화 된 기억을 되찾으려면 다시 통합해야 한다는 것을 발견했습니다.다양한 요인들이 이 과정을 방해할 수 있지만, 단백질 합성이 없다면, 메모리 재통합은 일어나지 않을 것이고 검색된 메모리의 잠재적 손실을 초래할 것이다.이것은 기억의 재결합 이론으로 알려져 왔는데, 이것은 다시 활성화 된 후에 기억을 영구 상태로 되돌리기 위해 초기 통합과 유사한 과정을 거친다.그 이후로, 기억의 생리적인 상관관계에 관여하는 메커니즘, 유전자, 그리고 단백질을 명확히 하기 위해 많은 연구가 이루어졌다.

단백질합성억제제

단백질 합성 억제제는 세포의 유전자 발현을 억제함으로써 새로운 단백질의 생성을 막는 항생제의 한 종류이다.이들은 일반적으로 리보솜이 번역을 완료하지 못하게 하는 다양한 메커니즘을 통해 리보솜 수준에서 작동한다(Vazquez, 1967).원핵 세포에서 작용하는 단백질 합성 억제제는 종종 임상적으로 처방된 항생제로 사용되는 반면, 진핵 세포에서 작용하는 단백질 합성 억제제는 연구 목적으로 채택되었다.연구에서, 일반적으로 사용되는 PSI는 애니소마이신, 시클로헥시미드, 퓨로마이신을 포함하지만, 퓨로마이신의 독성 품질과 수많은 부작용 때문에 최근 사용이 중단되었다(Burka, Ballas, & Sabesin, 1975).아니소마이신은 단백질 합성을 저해하는 효과가 비교적 높고 유효기간이 크다(Vilers, Godaux, Ris, 2012).시클로헥시미드는 억제 수준이 높고 가역성이 쉽기 때문에 급성 연구에서 자주 사용된다(Villers, Godaux, Ris, 2012).

생리학적 변화

장기 증강

일련의 연구는 기억을 인코딩할 수 있는 회로를 뇌 안에 만들어 궁극적으로 두 개의 뉴런, 즉 뇌세포 사이에 어떻게 기억이 통합될 수 있는지를 설명하는 과정인 장기전위화(LTP)를 조사한다.두 뉴런 사이의 학습 회로를 시작하기 위해, 한 저명한 연구는 파상풍 자극을 사용하여 하나의 뉴런을 30mV까지 탈분극시키고, 이는 차례로 NMDA 글루타메이트 수용체를 활성화시켰다(Nowak, Bregestovski, Ascher, Herbert, and Prochiantz, 1984).이 수용체들의 활성화는2+ Ca가 세포에 홍수를 일으켜 2차 전달자들의 캐스케이드를 발생시켰다.2차 전달자에 의해 야기되는 반응의 캐스케이드는 다양한 유전자의 전사 인자로 작용하고 발현을 시작하는 cAMP 반응 결합 요소 단백질(CREB)의 활성화로 종료된다(호킨스, 칸델, 베일리, 2006).어떤 지지자들은 그 유전자들이 기억의 부호화의 기초가 되는 뉴런들 사이의 의사소통의 변화를 자극한다고 주장합니다; 다른 지지자들은 유전자들이 LTP 신호 전달 경로의 부산물이고 LTP에 직접적으로 관여하지 않는다고 주장합니다.그러나, 2차 전달자의 캐스케이드 이후, 시냅스 후 말단에 더 많은 AMPA 수용체가 나타난다는 것에 대해서는 아무도 이의를 제기하지 않을 것이다(Hayashi et al., 2000).앞서 언급한 사건과 함께 더 많은 수의 AMPA 수용체를 취합하면 시냅스 후 세포에서 발화 잠재력이 증가하여 이 두 뉴런 사이에 개선된 학습 회로가 형성된다(Hayashi et al., 2000).LTP의 특이하고 활동 의존적인 특성 때문에, LTP는 수많은 연구에서 가정한 바와 같이 기억의 신경 상관관계에 대한 이상적인 모델이다. 이러한 연구들은 LTP의 폐지가 신경 수준에서 기억 형성을 방해한다는 것을 보여준다(Hawkins, Kandel, & Bailey, 2006).

시스템 통합

시스템 통합은 메모리가 취약한 상태에서 상당히 영구적인 상태로 이동하는 과정이다(Sutherland & Leman, 2011).그것은 또한 특정 뇌 구조, 특히 해마가 기억 통합에서 하는 역할과 특정 유형의 기억이 통합될 수 있는 정도를 묘사한다.LTP는 세포 수준의 통합, 즉 개별 뉴런 사이에서 일어나는 기억의 통합입니다.처음에는 세포결합(LTP)이 해마에서 시작되며, 단백질 합성 억제제, 테트로도톡신, 리도카인, 병변 및 기타 요인이 해마 활동을 방해하고 기억력 저하를 일으킬 수 있다(Sutherland & Lehman, 2011).기억의 시스템 통합 이론은 보통 시스템 통합에 관여하는 해마의 손상의 결과로 발생하는 과거 사건에 대한 기억 상실(역행 기억상실)역행 기억상실증은 암호화된 기억의 유형과 해마 손상 정도에 따라 일시적으로 등급이 매겨질 수 있으며(오래된 기억은 영향을 덜 받는다), 또는 평평할 수 있다(연령에 관계없이 모든 기억은 동등하게 영향을 받는다). (서덜랜드 & 리먼, 2011)

시멘틱 메모리

의미 기억(사실의 기억)은 해마에서 완전한 시스템 통합을 거치도록 이론화된 기억의 한 유형이다.완전한 시스템 통합은 결국 의미 기억을 영구화하고, 그 상태에서 해마로부터 독립한다(Sutherland & Leman, 2011).특히 의미 기억력에 가해지는 역행 기억상실증은 일시적으로 등급이 매겨진다는 점을 고려할 때 의미 기억의 증거가 있다. 해마가 완전히 손상되어도 오래된 기억이 유지될 가능성이 더 높다(Sutherland & Leman, 2011).새로운 의미 기억은 해마의 최소 또는 완전한 파괴에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에 유지 가능성이 더 가변적이다(Sutherland & Leman, 2011).

일시적 기억

일시적 기억(순간 또는 사건의 기억)은 완전한 시스템 통합을 거치지 않을 수 있는 기억의 일종이다. 그 결과, 해마에 전적으로 의존한다(Sutherland & Leman, 2011).그러므로, 그것들은 의미 기억과 달리 어떤 뇌 구조와도 독립적으로 존재할 수 없다.증거는 완전한 해마 손상이 오래된 기억을 포함한 일시적 기억의 평탄한 역행 기억상실증을 초래한다는 것을 보여준다(Sutherland & Leman, 2011).그러나 해마가 부분적으로만 손상되었다면 기억상실증은 의미적 기억으로 보이는 것과 유사한 시간적 구배를 가질 수 있다(Sutherland & Leman, 2011). 오래된 기억은 더 많이 유지되고 새로운 기억은 더 적다.

sleep 및 시스템 통합

시스템 통합의 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 단백질 합성은 해마 독립 기억이 저장되는 피질에서 이루어져야 하며, 수면이 시스템 통합에 역할을 할 가능성이 높다는 것이 확인되었다(Stickgold & Walker, 2005).많은 유전자가 수면 중에 상향 조절되므로 단백질 합성이 수면 통합에서 활성화될 가능성이 있다(Stickgold & Walker, 2005).피질 통합이 기억의 흔적을 확립하기 위해 해마와 같은 메커니즘을 사용하는지는 두고 볼 일이다.

제안된 de novo 단백질

일단 단백질이 기억 형성에 관여한다는 것이 밝혀지고, 단백질을 둘러싼 과정이 어떻게 작용하는지에 대한 이해가 형성되자, 다음 단계는 가소성 관련 단백질(뉴런 사이의 소성 변화를 지원하는 단백질, PRP) 후보들을 확인하는 것이었다.많은 분자, 단백질, 효소가 기억의 관련 과정에 관여되어 있지만, 기억을 용이하게 하기 위해 특별히 합성되는 특정 단백질을 확인하는 것은 어려운 일입니다.메모리와 학습 기능을 지원하는 PRP의 가장 일반적인 후보는 다음과 같습니다.

PKM제타

2011년 Todd Sacktor는 de novo 단백질 합성이 가소성을 조절하는 방법에 대한 모델을 제안했다.단백질 키나제 M 제타(PKMzeta)는 Sacktor의 모델에서 학습과 기억의 기초가 되는 생리 과정을 조절하는 가소성 관련 단백질입니다.PKMzeta는 단백질 키나제 C의 아이소폼으로, 효소를 지속적으로 활성화하기 위해 높은 수준의 기질을 필요로 하는 자가억제 도메인을 가지고 있지 않다는 점에서 다르다(Sacktor, 2011).PKMzeta mRNA는 수상돌기의 시냅스 구역으로 운반되어 LTP와 관련된 여러 신호 경로의 활동을 통해 번역된다(Sacktor, 2011).발현 후 PKMzeta는 포스포이노시티드의존성 단백질인산화효소1(PDK1)에 의한 초기인산화 후 억제되지 않고 작동할 수 있어야 한다(Sacktor, 2011).C인산화효소1(PICK1)과 상호작용하는 단백질은 일반적으로 시냅스 후 영역에서 GluR2 서브유닛을 포함하는 AMPA 수용체의 내구성 제거를 전파한다(Sacktor, 2011).PKMzeta와 PICK1은 공통 결합 부위를 공유하여 다단백질 복합체를 형성할 수 있다(Sacktor, 2011).N-에틸말레이미드 감수인자(NSF)는 AMPA 수용체의 C 말단에 대한 PICK1의 결합을 방해할 수 있다(Sacktor, 2011).이를 통해 PKM 제타는 수용체를 인산화시켜 시냅스로 전달하고 뉴런의 더 쉬운 흥분성을 가능하게 한다(Sacktor, 2011).[1]막내에서는 브레펠딘 내성 Arf-GEF 2(BRAG2)가 PICK1에 의해 소포에서 유지되기 위해 GluR2 AMPA 수용체 내의 티로신 밀도 결합 부위를 사용한다(Sacktor, 2011).PMKzeta는 GluR2 AMPA 수용체를 지속적으로 인산화하여 시냅스막 내에 존재감을 유지한다(Sacktor, 2011).이러한 분자의 역할을 확인하기 위한 많은 연구가 있었지만, 항상 대체 프로세스에 대한 의심과 추측이 존재한다(Villers, Godaux, Ris, 2012).

PKMzeta는 de novo 단백질 합성 가설의 훌륭한 모델을 만듭니다.LTP의 효과는 PKMzeta가 전사되도록 하기 위해 집계되며, 이는 덴드라이트에서 리보솜 활성을 필요로 한다(Sacktor, 2011).단백질의 번역 또는 전사를 차단하면 PKMzeta가 발현되지 않아 기억의 기초가 되는 신경 네트워크의 강화를 방해할 수 있다(Hawkins, Kandel, & Bailey, 2006).반감기가 길기 때문에 시냅스 수용체의 유지는 PSI의 영향을 받지 않는다(Sacktor, 2011).그러나 새로운 메모리를 만들려면 PSI 유도 기억상실증의 특수성을 설명하는 새로운 PKMzeta 표현이 필요하다(Sacktor, 2011).

뇌유래신경영양인자

뇌유래신경영양인자(BDNF)는 중추신경계의 가소성 및 성장과 관련된 신경트로핀이다(Lu, Christian & Lu, 2007).표현은 활성과 밀접하게 관련되어 있으며 번역 및 시그널링에 이상이 있어 L-LTP 결손과 기억상실증을 초래하기 때문에 PRP 후보이다(Lu, Christian & Lu, 2007).BDNF는 초기 LTP의 활성을 높이는 것으로 나타났지만, LTP의 보다 긴 지속 단계는 단백질 합성을 필요로 하는 것으로 생각된다(Lu, Christian, & Lu, 2007).PSI를 통한 BDNF 번역 억제는 특징적인 LTP 차단과 기억상실증을 보여주었으며, 이는 BDNF 발현 유전자의 유전적 녹아웃에 이은 것이다(Lu, Christian & Lu, 2007).이러한 BDNF 결핍 동물에서 외부 BDNF를 적용하면 LTP를 유도할 수 있다(Lu, Christian & Lu, 2007).LTP를 유도하기 위해 BDNF가 존재할 필요가 없었던 경우가 있어 메모리 형성을 유도하는 병렬 PRP 경로가 실제로 다수 존재할 수 있음을 시사한다(Lu, Christian, Lu, 2007).

BDNF와 PKMzeta는 몇 가지 상호작용 효과가 있습니다.LTP가 BDNF 의존적 방식으로 세포배양에서 유도되었을 때(Theta burst 자극 또는 cAMP 농도 증가) PKMzeta를 불활성화하는 단백질인 ZIP(Zeta-inhibitory 펩타이드) 적용으로 폐지되었다(Mei, et al., 2011).이는 PKMzeta가 LTP와 학습의 엔드 변조기임을 시사한다(Mei, et al., 2011).PSI를 적용했을 때 예상대로 PKMzeta 수치가 떨어졌지만, 이상하게도 BDNF도 적용되었을 경우에는 그렇지 않았다(Mei, et al., 2011).이러한 발견들은 BDNF가 LTP 과정을 조절하여 단백질 합성을 독립적으로 만드는 것을 de novo 단백질 합성 이론과 다르게 보여준다.

비판

전기적 활동

아니소마이신이 해마에 적용되면 활성 기억은 완전히 굳어지지 않고 사라진다.아니소마이신이 세포 배양에 적용되면 배양 내 전기 활동은 중단된다(Sharma, Nargang, & Dickson, 2012).PSI의 이러한 특정 특성은 de novo 단백질 합성 이론이 확립되었을 때 설명되지 않았으며 PSI의 기억상실 효과에 대한 대안적 설명입니다.뉴런이 전기적으로 활성화되지 않으면 정보를 전달하지 않기 때문에 뉴런 자체의 전기적 활동 부족은 기억 상실의 원인이 될 수 있다(Sharma, Nargang, & Dickson, 2012).단백질 합성과 관련된 전기 활동을 95% 억제하는 용량으로 투여된 아니소마이신은 PSI 연구에 사용된 최대 용량이다(Sharma, Nargang, & Dickson, 2012).Puromycin이 세포독성 특성을 가지고 있기 때문에, 높은 선량은 단백질 합성 이외의 다른 과정을 변화시켜 신경 활동의 침묵을 유발할 수 있다. 따라서 다른 PSI가 신경 발화의 중단에서 나타나는 유사한 영향을 미칠 수 있다(Burka, Ballas, & Sabesin, 1975).또한 애니소마이신은 신경 억제와 공존하는 상당한 카테콜아민 방출을 일으키는 것으로 나타났으며, 이는 아직 충분히 설명되지 않았다(Sharma, Nargang, & Dickson, 2012).단백질 합성의 억제 이외의 이러한 부작용은 PSI에 의해 유발되는 기억상실 효과를 설명할 수 있지만, 이러한 발견은 비교적 새로운 것이며 가까운 미래에 많은 연구 주목을 받을 것으로 예상된다.

단백질 합성에 의존하지 않는 기억 형성 및 LTP

단백질 합성 없이 기억을 형성할 수 있고 LTP를 시작할 수 있다는 것을 증명하는 것은 기억을 형성하기 위해 합성이 필요하다는 것을 명시적으로 명시하는 de novo 이론의 강도를 강하게 감소시킨다.그 결과, 많은 연구들이 표본이 아니소마이신이나 다른 단백질 합성 억제제의 영향을 받는 동안 이러한 현상을 유도하는 다양한 방법을 보여주었다(Vilers, Godaux, Ris, 2012).PSI로 세포배양에 적용된 BDNF는 여전히 LTP를 통해 단백질 합성이 없을 때 인산화 또는 수평수송과 같은 번역 후 수정이 사용될 수 있음을 시사한다(Lu, Christian & Lu, 2009).또한 ZIP는 기억상실 효과가 있지만 PKMzeta에 대한 특이성에 의문이 제기되어 PKMzeta 모델의 정확성에 의문이 제기되었다(Wu-Zhang, et al., 2012).

레퍼런스

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