바페티니브
Bafetinib | |
| 임상 데이터 | |
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| 기타 이름 | NS-187, INO-406 |
| 법적 상태 | |
| 법적 상태 |
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| 식별자 | |
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| CAS 번호 | |
| PubChem CID | |
| 켐스파이더 | |
| 유니 | |
| 케그 | |
| CompTox 대시보드 (EPA ) | |
| 화학 및 물리 데이터 | |
| 공식 | C30H31F3N8O |
| 몰 질량 | 576.628 g/120−1 |
| 3D 모델(JSmol) | |
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바페티닙(NS-187)은 일본 신야쿠가 개발한 CytRx의 허가를 받은 실험용 암 치료제입니다.그것은 Lyn과 [1]Bcr-Abl의 억제제이다.2010년 임상시험 2상에 도달했다.
발전
이마티닙은 최초의 Bcr-Abl 티로신-키나아제 억제제였으며, 이전에는 효과적인 치료법이 없었던 만성 골수성 백혈병 치료에 매우 성공적이었다.이마티닙 치료에 대한 내성이 대두되면서 대체 치료법이 크게 요구되었다.바페티니브는 이마티니브보다 더 강력한 약물에 대한 시도로 생성되었으며, Bcr-Abl 키나제의 다양한 지점 돌연변이에 대한 유효성은 적고, 부작용은 적고 키나제 스펙트럼은 좁았다. 즉, Lyn과 [2]Bcr-Abl뿐이었다.상기 기준에 적합한 물질을 찾는 과정에서 Amb에 결합하는 imatinib의 결정 구조를 조사하였다.이로 인해 이마티닙의 피페라지닐메틸기와 인접한 페닐 고리 주위에 소수성 포켓이 드러났다.효과를 높이기 위해 이 포켓을 사용하려는 시도는 단일 형광, 브로모 및 클로로 치환기를 포함한 다양한 소수성 그룹을 추가하게 했다.마지막으로 위치 3의 트리플루오로메틸기가 이마티닙보다 약 36배 향상된 최상의 결과를 제공하는 것으로 확인되었다.이제 물질의 용해성을 유지하기 위해 소수성 그룹의 첨가는 대항할 필요가 있었다.이매티닙-키나아제 복합체의 결정 구조를 자세히 조사한 결과 Tyr-236은 이매티닙의 피리딘 고리에 근접해 있었으며, 이는 더 큰 그룹이 존재할 여지가 거의 또는 전혀 없음을 시사한다.이를 염두에 두고 피리딘 대신 친수성 피리미딘 고리가 대체되었으며, 피리딘은 용해성을 증가시키면서 유효성을 같거나 약간 더 크게 유지하는 것으로 확인되었다.마지막으로 이마티닙의 피페라진 고리와 Ile-360 및 His-361의 수소 결합을 개선하기 위해 피롤리딘 및 아제티딘 유도체를 도입했다.이러한 최종 수정에서 가장 유망한 물질은 NS-187로 [3]명명되었다.
FDA는 2007년 만성 골수성 [1]백혈병 치료를 위해 NS-187 고아 약물 자격을 부여했다.
바인딩
이마티닙과 바페티닙의 구조적 유사성으로 인해 Bcr-Abl에 대한 결합도 상당히 유사하다.유일하게 주목할 만한 차이는 트리플루오로메틸기와 Ile-293, Leu-298, Leu-354 및 Val-379에 의해 생성된 소수성 포켓 사이의 소수성 상호작용이다.이 그룹은 Bcr-Abl의 바인딩 [4]부위와 거의 동일하기 때문에 Lyn에 대한 bafetinib의 특이성과도 연결될 수 있습니다.
바페티니브는 대부분의 이마티닙 내성 돌연변이(T315I 제외)와 일부 다사티닙 내성 돌연변이 모두에 효과적이다.바페티니브는 또한 nilotinib보다 Bcr-Abl에 더 많은 친화력을 가지지만(다사티니브보다 작음), Bcr-Abl과 Src 계열의 키나아제 Lck와 Lyn만을 대상으로 하며, 부작용이 [5]적을 가능성을 시사하는 타의 추종을 불허하는 특이성을 가지고 있다.
임상시험
바페티니브는 2010년 [6][7]백혈병 치료를 위한 2상 임상시험에 들어갔다.
레퍼런스
- ^ a b "Bafetinib". AdisInsight. Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Kimura S, Naito H, Segawa H, Kuroda J, Yuasa T, Sato K, et al. (December 2005). "NS-187, a potent and selective dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor, is a novel agent for imatinib-resistant leukemia". Blood. 106 (12): 3948–54. doi:10.1182/blood-2005-06-2209. PMID 16105974.
- ^ Asaki T, Sugiyama Y, Hamamoto T, Higashioka M, Umehara M, Naito H, Niwa T (March 2006). "Design and synthesis of 3-substituted benzamide derivatives as Bcr-Abl kinase inhibitors". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 16 (5): 1421–5. doi:10.1016/j.bmcl.2005.11.042. PMID 16332440.
- ^ Horio T, Hamasaki T, Inoue T, Wakayama T, Itou S, Naito H, et al. (May 2007). "Structural factors contributing to the Abl/Lyn dual inhibitory activity of 3-substituted benzamide derivatives". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 17 (10): 2712–7. doi:10.1016/j.bmcl.2007.03.002. PMID 17376680.
- ^ Deguchi Y, Kimura S, Ashihara E, Niwa T, Hodohara K, Fujiyama Y, Maekawa T (June 2008). "Comparison of imatinib, dasatinib, nilotinib and INNO-406 in imatinib-resistant cell lines". Leukemia Research. 32 (6): 980–3. doi:10.1016/j.leukres.2007.11.008. PMID 18191450.
- ^ Santos FP, Kantarjian H, Cortes J, Quintas-Cardama A (December 2010). "Bafetinib, a dual Bcr-Abl/Lyn tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of leukemia". Current Opinion in Investigational Drugs. 11 (12): 1450–65. PMID 21154127.
- ^ 임상시험번호 NCT01144260 - "재발 또는 난치성 B세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL) 환자의 치료제로서의 바페티니브(INNO-406) 시험단계 II 연구" (ClinicalTrials.gov )
