굵은 글씨-100

BOLD-100
굵은 글씨-100
BOLD-100-Na.tif
BOLD-100 화학 구조
임상 데이터
루트
행정부.		정맥 주사
식별자
  • 트랜스[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(II)]
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
체비
화학 및 물리 데이터
3D 모델(JSmol)
  • C1=CC=C2C(=C1)C=NN2.C1=CC=C2C(=C1)C=NN2. [Na+]Cl[Ru](Cl)(Cl)(Cl)Cl
  • InChI=1S/2C7H6N2.4ClH.Na.Ru/c2*1-2-4-7-6(3-1)5-8-9-7;;;;;;;/h2*1-5H,(H,8,9);;4*1H;;/q;;;;;+1;+4/p-4
  • 키: YGDDGJPSWMFECS-UHFFFAOYSA-J

BOLD-100 또는 sodium trans-[테트라클로로비스(1H-indazole) 루테네이트(II)]는 임상 개발 시 루테늄 기반의 항암 치료제이다.2021년 11월 현재, BOLD-100은 화학요법 FOLFOX와 [1]함께 진행된 위장암 환자를 대상으로 1b상 임상시험에서 테스트되고 있습니다. BOLD-100은 Bold Therapeutics Inc.[2]에서 개발 중입니다.

구조.

BOLD-100은 적도면에 2개의 트랜스인다졸과 4개의 염화배위자를 가진 8면체 구조를 가진다.BOLD-100의 프라이머리 양이온은 나트륨입니다.BOLD-100의 불순물 프로파일에는 미량의 세슘이 포함되어 있습니다.

BOLD-100 파생 모델

BOLD-100은 세슘을 중간염 [4]형태로 하는 트랜스[테트라클로로비스(1H-indazole) 루테네이트(II)]나트륨이다.BOLD-100은 루테늄 분자 KP1339(IT-139 또는 NKP-139라고도 함)에서 개발되었으며, 루테늄산나트륨도 트랜스[테트라클로로비스 (1H-indazole) 루테늄산나트륨(III)]이지만 제조 방법과 순도 프로파일이 다르다.그 이름들은 종종 서로 [5]바꿔서 사용된다.

BOLD-100의 전구체 분자는 KP1019이며, 이는 인다졸 소금 당량이다.KP1019는 이전에 1상 임상시험에 들어갔으나 물에 [6]용해도가 낮아 개발이 중단되었고, 물에 쉽게 녹는 KP1339와 BOLD-100이 개발되었습니다.KP1019와 KP1339는 비엔나 대학의 케플러 박사에 의해 발명되었다.

합성

RuCl3를 1H-indazole 초과로 농후 HCl 용액에 처리함으로써 BOLD-100의 합성을 실현한다.생성된 인다졸륨염을 CsCl로 처리하여 세슘염을 최종 나트륨염으로 변환하는 염교환을 실시한다.이 의약품은 비경구 투여를 위한 동결 건조 분말로 조제된다.

작용 메커니즘

BOLD-100은 여러 메커니즘을 통해 암세포를 죽이고 아포토시스를 통해 세포사멸을 초래한다.BOLD-100은 GRP78을 억제하고 전개단백질반응(UPR)을 변화시키는 동시에 활성산소종(ROS)을 유도하여 DNA [7]손상을 일으킨다.BOLD-100은 세포독성 화학요법 및 표적 약물과 시너지 효과를 발휘하여 암세포 [7]사멸을 개선할 수 있습니다.BOLD-100은 또한 대장암 유기체에서 [8]면역원성 세포사를 일으킨다.

임상 개발

BOLD-100, KP1339의 전구체 분자는 진행성 암을 심하게 치료한 환자를 대상으로 1단계 단발성 치료 임상 시험에서 테스트되었다.이 선량 증가 연구에서 KP1339는 20mg/m2 - 780mg/m2 범위의 선량을 가진 46명의 환자에게 투여되었다.KP1339는 잘 내성이 있었으며, 환자의 20% 이상이 메스꺼움, 피로, 구토, 빈혈, 탈수증 등 치료-응급 부작용으로 나타났다.이러한 부작용은 주로 2등급 이하였다.38명의 유효성 평가 대상 환자 중 9명의 환자가 안정적인 질환을 달성하였고 1명의 환자는 지속적인 부분반응을 보였다.625mg/m2가 권장 단계 2 [9]선량으로 결정되었다.BOLD-100은 위암, 췌장암, 대장암 및 담관암을 포함한 위장암 치료를 위해 화학요법 레지멘 FOLFOX(5-플루오로라실, 류코보린, 옥살리플라틴)와 함께 1b상 임상시험에서 테스트되고 있습니다.이 시험에는 코호트 확장에 이은 선량 증가 단계가 포함되며 80명의 [1]환자를 등록할 것으로 예상된다.

레퍼런스

  1. ^ a b 임상시험번호 NCT04421820 NCT04421820 for "진행성 고형종양의 치료를 위해 FOLFOX-100과 조합한 BOLD-100" (ClinicalTrials.gov )
  2. ^ "Technology". Bold Therapeutics. 2021.
  3. ^ US 10611787, Vojkovsky T, Sil K, Carie A, "트랜스[테트라클로로비스(1H-inadazole) 루테네이트(III)] 및 이들의 조성물 제조"는 2018년 11월 15일에 Bold Therapeutics, Inc.에 할당되었다.
  4. ^ Baier D, Schoenhacker-Alte B, Rusz M, Pirker C, Mohr T, Mendrina T, Kirchhofer D, Meier-Menches SM, Hohenwallner K, Schaier M, Rampler E, Koellensperger G, Heffeter P, Keppler B, Berger W (January 20, 2022). "he Anticancer Ruthenium Compound BOLD-100 Targets Glycolysis and Generates a Metabolic Vulnerability towards Glucose Deprivation. Pharmaceutics". Pharmaceutics. 14 (2): 238. doi:10.3390/pharmaceutics14020238. PMC 8875291. PMID 35213972.
  5. ^ Bakewell S, Conde I, Fallah Y, McCoy M, Jin L, Shajahan-Haq AN (September 2020). "Inhibition of DNA Repair Pathways and Induction of ROS Are Potential Mechanisms of Action of the Small Molecule Inhibitor BOLD-100 in Breast Cancer". Cancers. 12 (9): 2647. doi:10.3390/cancers12092647. PMC 7563761. PMID 32947941.
  6. ^ Hartinger CG, Jakupec MA, Zorbas-Seifried S, Groessl M, Egger A, Berger W, et al. (October 2008). "KP1019, a new redox-active anticancer agent--preclinical development and results of a clinical phase I study in tumor patients". Chemistry & Biodiversity. 5 (10): 2140–2155. doi:10.1002/cbdv.200890195. PMID 18972504. S2CID 205544866.
  7. ^ a b Bakewell SJ, Rangel DF, Ha DP, Sethuraman J, Crouse R, Hadley E, et al. (July 2018). "Suppression of stress induction of the 78-kilodalton glucose regulated protein (GRP78) in cancer by IT-139, an anti-tumor ruthenium small molecule inhibitor". Oncotarget. 9 (51): 29698–29714. doi:10.18632/oncotarget.25679. PMC 6049868. PMID 30038714.
  8. ^ Wernitznig D, Kiakos K, Del Favero G, Harrer N, Machat H, Osswald A, et al. (June 2019). "First-in-class ruthenium anticancer drug (KP1339/IT-139) induces an immunogenic cell death signature in colorectal spheroids in vitro". Metallomics. 11 (6): 1044–1048. doi:10.1039/c9mt00051h. PMID 30942231. S2CID 93002788.
  9. ^ Burris HA, Bakewell S, Bendell JC, Infante J, Jones SF, Spigel DR, et al. (2016). "Safety and activity of IT-139, a ruthenium-based compound, in patients with advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, dose-escalation phase I study with expansion cohort". ESMO Open. 1 (6): e000154. doi:10.1136/esmoopen-2016-000154. PMC 5548977. PMID 28848672.