제1형 규제 T세포

Type 1 regulatory T cell

제1형 규제 세포 또는 TR1(T1R) 세포는 CD4+T세포의 하위 집합으로서 말초 면역성에 참여하는 규제 T세포의 한 종류다.TR1 세포는 어떤 기원의 항원에 대한 내성을 조절한다.tr1 세포는 자기 또는 비자체 항원에 특유하며 그 핵심 역할은 말초 내성을[1] 유도하고 유지하며 자가면역 및 이식 대 숙주 질환에서 조직 염증을 억제하는 것이다.[2]

특성화 및 표면분자

인간과 쥐의 Tr1 세포에 대한 특정 세포 표면 표지는 CD4+ CD49bLAG-3 CD226이며+, 여기에서 LAG-3와+ CD49b가+ 필수적이다.[3]LAG-3는 TCR 매개 신호 전도를 세포 내에서 부정적으로 조절하는 TR1 세포의 막 단백질이다.LAG-3는 덴드리트 세포(DC)를 활성화하고 TR1 세포 항원 특이성에 필요한 항원 특이 T세포 반응을 강화한다.[3][4][5]CD49b는 통합 계열에 속하며 많은 (외경) 매트릭스와 비매트릭스 분자의 수용체다.CD49b는 Tr1 세포의 분화와 기능에 거의 기여하지 못한다.[3]

그들은 특성적으로 높은 수준의 IL-10, IFN-25, IL-5 및 TGF- β를 생산하지만 IL-4나 IL-2는 생산하지 않는다.[6]IL-10의 생산도 다른 T-헬퍼 셀 타입에 의한 생산보다 훨씬 빠르다.[6]

TR1 셀은 FOXP3를[7] 구성하지 않고 CD25+ FOXP3+ 규제 셀보다 적은 양으로 활성화되었을 때 일시적으로만 표현한다.[8]FOXP3는 Tr1 유도나 기능에는 필요하지 않다.[1]그들은 또한 GATA-3 (ROG)의 억압자를 표현하지만, CD25+ FOXP3+ 규제 셀은 그렇지 않다.[9]그런 다음 ROG는 Ts2 셀의 특성 전사 계수인 GATA-3를 하향 조정한다.

tr1 세포는 글루코르티코르티코이드 유도 종양 괴사 인자 수용체(GITR), OX40(CD134), 종양-괴사 인자 수용체(TNFRSF9) 등 높은 수준의 규제 인자를 표현한다.[8]휴면 인간 Tr1 세포는 Th1 관련 케모카인 수용체 CXCR3, CCR5 및 Th2 관련 CCR3, CCR4 및 CCR8을 표현한다.[8]활성화 시 Tr1 셀은 CCR8용 리간드인 I-309에 대응하여 우선 이동한다.[8]

TR1 매개 억제의 메커니즘

Tr1 세포의 억제와 내성 유발 효과는 주로 사이토카인에 의해 매개된다.그러나 세포와 세포의 접촉, 둔부 세포의 변조, 대사 장애, 세포분열 등의 다른 메커니즘은 그들에게도 이용 가능하다.[1]생체내 Tr1 세포가 활성화되어야 규제 효과를 발휘할 수 있다.[6]

억제 메커니즘

  • 사이토카인 매개체

TR1 세포는 다량의 억제 사이토카인 IL-10과 TGF-β를 분비한다.[7] IL-10은 직접 IL-2, IFN-35, GM-CSF의 생산을 차단하여 T 세포를 억제하며 B세포에 대한 내성 효과를 가지고 있으며 다른 규제 T세포의 분화를 지원한다.[10]IL-10은 항원 표시 세포(APC)에 MHC II 분자와 공동 자극 분자를 간접적으로 하향 조정하고 ILT-3, ILT-4, HLA-G와 같은 허용 유발 분자를 상향 조정하도록 강제한다.[11]

  • 셀과 셀 간 접촉:

제1형 규제 T세포는 억제 수용체 CTLA-4를 통해 억제 기능을 발휘한다.[12]

  • 대사 중단:

tr1 세포는 ectoenzymes CD39와 CD73을 표현할 수 있으며, 이펙터 T 세포 증식을 억제하는 아데노신 생성과 체외 사이토카인 생성을 의심받고 있다.[13]

  • 세포질 활동:

TR1 세포는 Granzyme A와 Granzyme B를 모두 표현할 수 있다.최근에 Tr1 세포, 체외 및 체외 세포, 특히 골수성 근원의 라이스 세포가 다른 APC, T 또는 B 림프구는 아닌 것으로 나타났다.[14]시톨리시스(cytolyis)는 세포를 제시하는 골수 항원의 수를 줄임으로써 면역 반응을 간접적으로 억제한다.

차별화

TR 1 세포는 전구체의 순진한 T세포에서 생기는 유도성 세포다.그것들은 체외와 체외에서 구별될 수 있다.[15]Tr1 세포 유도의 방법은 체내, 체외 및 체외에서 서로 다르며 또한 많은 다른 접근법을 포함하지만 분자 메커니즘은 보존된 것으로 보인다.

IL-27은 TGF-β와 함께 TR1과 유사한 특성 셀로 IL-10을 생성하도록 유도한다.[16][17]IL-27만으로도 IL-10 생산 TR1 셀을 유도할 수 있지만, TGF-β가 없을 때는 IFN-tright와 IL-10을 모두 대량으로 생산한다.[18]IL-6와 IL-21도 IL-10 생산에 필요한 전사 인자의 발현을 규제하기 때문에 분화의 역할을 하고 있는데, 이는 나중에 분화 자체를 시작하는 것으로 생각된다.

제1종 규제 세포 분화를 위한 전사 바이오마커는 다음과 같다.[18]

  • 근막섬유종(c-Maf)
  • 아릴 탄화수소 수용체(AhR)
  • 인터페론 규제 요인 4(IRF4)
  • GATA-3 (ROG)의 누름기
  • 조기 성장 반응 단백질 2 (Egr-2)

이러한 전사 인자의 표현은 IL-21 및 IL-2에 의존하는 방식으로 IL-6에 의해 주도된다.

임상적 표현 및 적용

tr1 세포는 GvHD, allograft reject, 자가면역성, 만성 염증성 질환을 포함한 여러 T세포 매개 질환을 예방, 차단, 치료하는 수단에서 엄청난 임상 잠재력을 가지고 있다.첫 번째 성공적인 테스트는 마우스 모델과[19][20] 인간에게도 수행되었다.[20][21]

이식 연구에 따르면 기증자 Tr1은 골수이식 후 GvHD의 부재와 관련이 있는 반면, 심각한 GvHD와 관련된 Tr1의 수가 현저하게 줄어든 것으로 나타났다.[21]류머티스 관절염 환자의 염증 시노비움과 말초혈액에서도 IL-10 CD4+ 생성 세포의 감소된 수치가 관찰되었다.[7]

크론병과 관련된 Tr1 세포 치료의 임상 1/II 단계는 성공적이었고 안전한 것으로 보이며 일반적인 면역 억제로 이어지지 않는다.[20][21]

참조

  1. ^ a b c Gregori, Silvia; Goudy, Kevin S.; Roncarolo, Maria Grazia (2012-02-29). "The Cellular and Molecular Mechanisms of Immuno-Suppression by Human Type 1 Regulatory T Cells". Frontiers in Immunology. 3: 30. doi:10.3389/fimmu.2012.00030. ISSN 1664-3224. PMC 3342353. PMID 22566914.
  2. ^ Chihara, Norio; Madi, Asaf; Karwacz, Katarzyna; Awasthi, Amit; Kuchroo, Vijay K. (2016-04-01). "Differentiation and Characterization of Tr1 Cells". Current Protocols in Immunology. 113: 3.27.1–3.27.10. doi:10.1002/0471142735.im0327s113. ISBN 9780471142737. ISSN 1934-368X. PMC 5933847. PMID 27038462.
  3. ^ a b c Gagliani, Nicola; Magnani, Chiara F.; Huber, Samuel; Gianolini, Monica E.; Pala, Mauro; Licona-Limon, Paula; Guo, Binggege; Herbert, De'Broski R.; Bulfone, Alessandro (June 2013). "Coexpression of CD49b and LAG-3 identifies human and mouse T regulatory type 1 cells". Nature Medicine. 19 (6): 739–746. doi:10.1038/nm.3179. ISSN 1546-170X. PMID 23624599.
  4. ^ El Mir, S.; Triebel, F. (2000-06-01). "A soluble lymphocyte activation gene-3 molecule used as a vaccine adjuvant elicits greater humoral and cellular immune responses to both particulate and soluble antigens". Journal of Immunology. 164 (11): 5583–5589. doi:10.4049/jimmunol.164.11.5583. ISSN 0022-1767. PMID 10820232.
  5. ^ Triebel, Frédéric (December 2003). "LAG-3: a regulator of T-cell and DC responses and its use in therapeutic vaccination". Trends in Immunology. 24 (12): 619–622. doi:10.1016/j.it.2003.10.001. ISSN 1471-4906. PMID 14644131.
  6. ^ a b c Levings, M. K.; Roncarolo, M. G. (July 2000). "T-regulatory 1 cells: a novel subset of CD4 T cells with immunoregulatory properties". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 106 (1 Pt 2): S109–112. doi:10.1067/mai.2000.106635. ISSN 0091-6749. PMID 10887343.
  7. ^ a b c Yudoh, K.; Matsuno, H.; Nakazawa, F.; Yonezawa, T.; Kimura, T. (March 2000). "Reduced expression of the regulatory CD4+ T cell subset is related to Th1/Th2 balance and disease severity in rheumatoid arthritis". Arthritis and Rheumatism. 43 (3): 617–627. doi:10.1002/1529-0131(200003)43:3<617::AID-ANR19>3.0.CO;2-B. ISSN 0004-3591. PMID 10728756.
  8. ^ a b c d 그레고리 외:유형 1 규제 T(Tr1) 셀: 벤치에서 침대 옆까지.번역의학 저널 2012 10 (서플 3):I7.
  9. ^ Cobbold, Stephen P.; Nolan, Kathleen F.; Graca, Luis; Castejon, Raquel; Le Moine, Alain; Frewin, Mark; Humm, Susan; Adams, Elizabeth; Thompson, Sara (December 2003). "Regulatory T cells and dendritic cells in transplantation tolerance: molecular markers and mechanisms". Immunological Reviews. 196: 109–124. doi:10.1046/j.1600-065X.2003.00078.x. ISSN 0105-2896. PMID 14617201.
  10. ^ Scott-Taylor, Tim H.; O'B Hourihane, Jonathan; Strobel, Stephan (September 2010). "Correlation of allergen-specific IgG subclass antibodies and T lymphocyte cytokine responses in children with multiple food allergies". Pediatric Allergy and Immunology. 21 (6): 935–944. doi:10.1111/j.1399-3038.2010.01025.x. ISSN 1399-3038. PMID 20444160.
  11. ^ Manavalan, John S.; Rossi, Paola C.; Vlad, George; Piazza, Flavia; Yarilina, Anna; Cortesini, Raffaello; Mancini, Donna; Suciu-Foca, Nicole (July 2003). "High expression of ILT3 and ILT4 is a general feature of tolerogenic dendritic cells". Transplant Immunology. 11 (3–4): 245–258. doi:10.1016/S0966-3274(03)00058-3. ISSN 0966-3274. PMID 12967778.
  12. ^ Bacchetta, Rosa; Sartirana, Claudia; Levings, Megan K.; Bordignon, Claudio; Narula, Satwant; Roncarolo, Maria-Grazia (August 2002). "Growth and expansion of human T regulatory type 1 cells are independent from TCR activation but require exogenous cytokines". European Journal of Immunology. 32 (8): 2237–2245. doi:10.1002/1521-4141(200208)32:8<2237::AID-IMMU2237>3.0.CO;2-2. ISSN 0014-2980. PMID 12209636.
  13. ^ Mandapathil, Magis; Szczepanski, Miroslaw J.; Szajnik, Marta; Ren, Jin; Jackson, Edwin K.; Johnson, Jonas T.; Gorelik, Elieser; Lang, Stephan; Whiteside, Theresa L. (2010-09-03). "Adenosine and prostaglandin E2 cooperate in the suppression of immune responses mediated by adaptive regulatory T cells". The Journal of Biological Chemistry. 285 (36): 27571–27580. doi:10.1074/jbc.M110.127100. ISSN 1083-351X. PMC 2934624. PMID 20558731.
  14. ^ Magnani, Chiara F.; Alberigo, Giada; Bacchetta, Rosa; Serafini, Giorgia; Andreani, Marco; Roncarolo, Maria Grazia; Gregori, Silvia (June 2011). "Killing of myeloid APCs via HLA class I, CD2 and CD226 defines a novel mechanism of suppression by human Tr1 cells". European Journal of Immunology. 41 (6): 1652–1662. doi:10.1002/eji.201041120. ISSN 1521-4141. PMC 3116154. PMID 21469116.
  15. ^ Battaglia, Manuela; Gregori, Silvia; Bacchetta, Rosa; Roncarolo, Maria-Grazia (April 2006). "Tr1 cells: from discovery to their clinical application". Seminars in Immunology. 18 (2): 120–127. doi:10.1016/j.smim.2006.01.007. ISSN 1044-5323. PMID 16464609.
  16. ^ Awasthi, Amit; Carrier, Yijun; Peron, Jean P. S.; Bettelli, Estelle; Kamanaka, Masahito; Flavell, Richard A.; Kuchroo, Vijay K.; Oukka, Mohamed; Weiner, Howard L. (December 2007). "A dominant function for interleukin 27 in generating interleukin 10-producing anti-inflammatory T cells". Nature Immunology. 8 (12): 1380–1389. doi:10.1038/ni1541. ISSN 1529-2916. PMID 17994022.
  17. ^ "Suppression of autoimmune inflammation of the central nervous system by interleukin 10 secreted by interleukin 27-stimulated T cells (PDF Download Available)". ResearchGate. Retrieved 2017-08-18.
  18. ^ a b Zeng, Hanyu; Zhang, Rong; Jin, Boquan; Chen, Lihua (September 2015). "Type 1 regulatory T cells: a new mechanism of peripheral immune tolerance". Cellular & Molecular Immunology. 12 (5): 566–571. doi:10.1038/cmi.2015.44. ISSN 2042-0226. PMC 4579656. PMID 26051475.
  19. ^ Bluestone, Jeffrey A.; Thomson, Angus W.; Shevach, Ethan M.; Weiner, Howard L. (August 2007). "What does the future hold for cell-based tolerogenic therapy?". Nature Reviews. Immunology. 7 (8): 650–654. doi:10.1038/nri2137. ISSN 1474-1733. PMID 17653127.
  20. ^ a b c Roncarolo, Maria-Grazia; Battaglia, Manuela (August 2007). "Regulatory T-cell immunotherapy for tolerance to self antigens and alloantigens in humans". Nature Reviews. Immunology. 7 (8): 585–598. doi:10.1038/nri2138. ISSN 1474-1733. PMID 17653126.
  21. ^ a b c Weston, L. E.; Geczy, A. F.; Briscoe, H. (2005-11-07). "Production of IL-10 by alloreactive sibling donor cells and its influence on the development of acute GVHD". Bone Marrow Transplantation. 37 (2): 207–212. doi:10.1038/sj.bmt.1705218. ISSN 0268-3369. PMID 16284610.