리핀스키의 5대 법칙

Lipinski's rule of five
"5의 법칙"은 여기서 리디렉션된다.C++11 프로그래밍 언어에 적용되는 경험 규칙은 5 규칙(C++ 프로그래밍)을 참조하십시오.

리핀스키의 법칙 5 또는 단순히 5의 법칙(RO5)이라고도 알려진 5는 약물 유사성을 평가하거나 특정 약리학적 또는 생물학적 활동을 가진 화학 화합물이 사람에게 구술 활성 약물이 될 가능성이 있는 화학적 성질과 물리적 성질을 가지고 있는지를 판단하기 위한 엄지손가락 규칙이다.그 규칙은 크리스토퍼 A에 의해 공식화되었다. 1997년 리핀스키(Lipinski)는 대부분의 구강 투여 약물이 상대적으로 작고 적당히 지방질 분자라는 관찰에 근거해 만들어졌다.[1][2]null

이 규칙은 약물의 흡수, 유통, 신진대사 및 배설("ADME")을 포함한 약물의 인체 내 약동학에 중요한 분자 특성을 설명한다.그러나 이 규칙은 화합물이 약리학적으로 활성 상태인지 여부를 예측하지 않는다.null

약리학적으로 활성 상태인 납 구조가 단계별로 최적화되어 화합물의 활성도와 선택성을 높일 뿐만 아니라 리핀스키의 규칙에서 설명한 약물 같은 물리화학적 특성이 유지되도록 하는 경우 약물 발견 시 유의해야 한다.[3]RO5에 부합하는 후보 의약품은 임상시험 중 소모율이 낮아져 시장에 진출할 가능성이 높아지는 경향이 있다.[2][4]null

오메프라졸은 리핀스키의 5대 법칙에 부합하는 인기 약이다.

일부 저자들은 수동적 확산만이 전달자의 역할을 무시한 채 약물의 세포 진입을 위한 중요한 메커니즘이라는 암묵적 가정 때문에 5의 법칙을 비판해 왔다.예를 들어 오헤이건과 공동저자는 다음과 같이 썼다.[5]

이 유명한 "5의 법칙"은 이런 점에서 큰 영향을 끼쳤지만, 경구 투여된 새로운 화학 물질 중 약 50%만이 실제로 그것을 따르고 있다.

연구들은 또한 일부 천연물들이 마크로리이드와 펩타이드와[6] 같은 Lipinski 필터에 사용되는 화학적 규칙을 어긴다는 것을 증명했다.

규칙의 구성 요소

리핀스키의 규칙은 일반적으로 구강 활성 약물은 다음 기준에 대해 한 가지 이상의 위반이 없다고 말한다.[9]

모든 숫자는 규칙 이름의 유래인 5의 배수라는 점에 유의하십시오.볼드윈의 링 클로징 규칙과 같은 다른 많은 엄지손가락 규칙과 마찬가지로, 많은 예외가 있다.null

변형

약물 유사성의 예측을 개선하기 위한 시도로, 규칙은 많은 확장을 발생시켰다. 예를 들어, Ghose 필터:[11]

  • 파티션 계수 로그 P(-0.4 ~ +5.6 범위)
  • 40 ~ 130의 어금니 굴절률
  • 180 ~ 480의 분자
  • 20 ~ 70의 원자 수(H-본드 기증자 포함 [예]).OHs and NHs] 및 H-bond 수용자[예:Ns 및 Os])

베버의 법칙은 500개의 분자량 감축에 대해 더욱 의문을 제기한다.극지 표면 면적과 회전 가능한 결합의 수는 경구 활성 성분과 랫드의 대용량 데이터 집합 화합물을 위한 화합물이 아닌 화합물을 더 잘 구별하는 것으로 밝혀졌다.[12]특히 다음 두 가지 기준만 충족하는 화합물:

  • 10개 이하의 회전 가능한 결합 및
  • 극지 표면적이 140 no2 이하

구강 생체이용률이 좋을 것으로 예측된다.[12]null

납과 같은

약물 발견 중에는 약물 후보자들의 친화력과 선택성을 향상시키기 위해 지방질 및 분자량이 증가하는 경우가 많다.따라서 히트 및 리드 최적화 중에 약물 유사성(즉, RO5 준수)을 유지하는 것이 종종 어렵다.따라서 히트작이 발견되는 선별 도서관 회원들은 약학 화학자들이 약물과도 같은 최적화된 약물 개발 후보자들을 더 쉽게 전달할 수 있도록 낮은 분자량 및 지방흡입성에 편중되어야 한다고 제안되었다.따라서 5의 규칙은 납성분 정의를 위한 3의 규칙(RO3)까지 확장되었다.[13]null

세 가지 준수 화합물의 규칙은 다음을 포함하는 것으로 정의된다.

참고 항목

참조

  1. ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (March 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Adv. Drug Deliv. Rev. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID 11259830.
  2. ^ a b Lipinski CA (December 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337–341. doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID 24981612.
  3. ^ Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). "Is there a difference between leads and drugs? A historical perspective". J Chem Inf Comput Sci. 41 (5): 1308–15. doi:10.1021/ci010366a. PMID 11604031.
  4. ^ Leeson PD, Springthorpe B (November 2007). "The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry". Nat Rev Drug Discov. 6 (11): 881–90. doi:10.1038/nrd2445. PMID 17971784. S2CID 205476574.
  5. ^ O Hagan S, Swainston N, Handl J, Kell DB (2015). "A 'rule of 0.5' for the metabolite-likeness of approved pharmaceutical drugs". Metabolomics. 11 (2): 323–339. doi:10.1007/s11306-014-0733-z. PMC 4342520. PMID 25750602.
  6. ^ Doak BC, Over B, Giordanetto F, Kihlberg J (September 2014). "Oral druggable space beyond the rule of 5: insights from drugs and clinical candidates". Chemistry & Biology. 21 (9): 1115–42. doi:10.1016/j.chembiol.2014.08.013. PMID 25237858.
  7. ^ de Oliveira EC, Santana K, Josino L, Lima E, Lima AH, de Souza de Sales Júnior C (April 2021). "Predicting cell-penetrating peptides using machine learning algorithms and navigating in their chemical space". Scientific Reports. 11 (1): 7628. Bibcode:2021NatSR..11.7628D. doi:10.1038/s41598-021-87134-w. PMC 8027643. PMID 33828175.
  8. ^ Doak BC, Kihlberg J (February 2017). "Drug discovery beyond the rule of 5 - Opportunities and challenges". Expert Opinion on Drug Discovery. 12 (2): 115–119. doi:10.1080/17460441.2017.1264385. PMID 27883294.
  9. ^ Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (March 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID 11259830.
  10. ^ Leo A, Hansch C, Elkins D (1971). "Partition coefficients and their uses". Chem Rev. 71 (6): 525–616. doi:10.1021/cr60274a001.
  11. ^ Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (January 1999). "A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases". J Comb Chem. 1 (1): 55–68. doi:10.1021/cc9800071. PMID 10746014.
  12. ^ a b Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (June 2002). "Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates". J. Med. Chem. 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270. doi:10.1021/jm020017n. PMID 12036371.
  13. ^ Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (October 2003). "A 'rule of three' for fragment-based lead discovery?". Drug Discov. Today. 8 (19): 876–7. doi:10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID 14554012.

외부 링크