세포소음

세포 소음은 세포 생물학에서 발생하는 양의 무작위 변동이다. 예를 들어, 유전적으로 동일한 세포들은 심지어 같은 조직 내에서도 종종 다른 단백질, 다른 크기와 구조를 가지고 있는 것으로 관찰된다.^[1][2] 이러한 명백한 무작위적 차이는 생물학적, 의학적으로 중요한 결과를 가져올 수 있다.^[3]

세포 소음은 원래부터 유전자 발현 수준의 맥락에서, 즉 세포 내부와 세포 사이에 있는 유전자의 생성물의 농도나 복사 번호로 조사되었고, 지금도 종종 조사되고 있다. 유전자 발현 수준은 세포의 신체적 외관, 자극에 대한 반응의 행동, 정보를 처리하고 내부 과정을 통제하는 능력 등 세포 생물학의 많은 근본적인 특성에 책임이 있기 때문에, 유전자 발현에 있어서의 잡음의 존재는 세포 생물학의 많은 과정에 심오한 영향을 미친다.

정의들

소음의 가장 빈번한 양적 정의는 변동 계수다.

${\displaystyle \eta _{X}={\frac {\sigma _{X}{X}}}$

where ${\displaystyle \eta _{X}}$ is the noise in a quantity ${\displaystyle X}$, ${\displaystyle \mu _{X}}$ is the mean value of ${\displaystyle X}$ and ${\displaystyle \sigma _{X}}$ is the standard deviation of ${\displaystyle X}$. This measure is dimensionless, allowing a relative 절대 평균에 대한 지식이 필요 없는 소음의 중요성 비교

수학적인 편의를 위해 자주 사용되는 다른 수량은 Fano 요인이다.

${\displaystyle F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}:{\mu _{X}}}.}$

정규화된 분산:

${\displaystyle N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}:{\mu_{X}^{X}^}}}}}.}$

실험측정

프로카리오테스의 유전자 발현 노이즈에 대한 첫 번째 실험 계정과 분석은 베스키&세라노와 알렉산더 판 우데나르덴의 연구실에서 나왔다.^[5] 진핵생물의 유전자 발현 노이즈에 대한 첫 번째 실험 계정과 분석은 제임스 J. 콜린스의 연구실에서 나왔다.^[6]

내적 및 외적 소음

세포 소음은 내적 소음과 외적 소음의 틀에서 종종 조사된다. 내적 소음은 단일 세포 내에서 동일하게 조절된 수량의 변동을 가리킨다. 예를 들어, 두 개의 동일한 제어 유전자의 발현 수준의 세포 내 변동을 말한다. 외인성 소음은 다른 세포들 사이에서 동일하게 조절된 수량의 변화를 가리킨다. 예를 들어, 주어진 유전자의 발현에서 세포 대 세포의 변화.

내적 및 외적 소음 수준은 종종 이중 리포터 연구에서 비교되는데, 이중 리포터 연구에서는 동일한 조절 유전자 두 개(종종 GFP 및 YFP와 같은 형광 리포터)의 발현 수준이 모집단의 각 셀에 대해 표시된다.^[7]

이중 리포터 연구에서 외부 소음을 주요 대각선을 따라 확산하는 것으로 일반적으로 묘사하는 문제는 외부 요인이 두 리포터 사이에 긍정적인 표현 상관관계를 유발한다는 가정이다. 실제로 두 기자가 저복사 규제기자의 구속경쟁을 벌일 때 두 기자는 비정상적으로 대립이 되고, 스프레드는 주 대각선과 수직이 된다. 사실, 원형 대칭에서 이중 리포터 산포도의 편차는 외부 노이즈를 나타낸다. 정보 이론은 이러한 변칙적인 현상을 피할 수 있는 방법을 제공한다.^[8]

원천

참고: 이러한 목록은 전체적이 아니라 예시된 것이며 소음 발생원의 식별은 능동적이고 확장적인 연구 영역이다.

내인성

• 낮은 복사 번호 효과(이연성 출생 및 사망 사건 포함): 셀룰러 구성 요소의 무작위(스토크스틱) 생산 및 저하시킬 수 있는 성질은 낮은 복사 번호의 구성 요소에 대한 소음이 높다는 것을 의미한다(복사 번호와 관련하여 이러한 무작위 변동 크기는 무시할 수 없음).
• 확산 세포 역학:^[9] 많은 중요한 세포 과정은 반응 물질(예를 들어 RNA 중합효소와 DNA)과 세포의 확산 동역학적 특성을 감안할 때 확률적으로 발생하는 다른 물리적 기준 사이의 충돌에 의존한다.
• 노이즈 전파: 낮은 카피 번호 효과와 확산 역학관계는 무작위로 발생하는 셀의 각 생화학적 반응을 야기한다. 반응의 확률성은 감쇠되거나 증폭될 수 있다. 각 반응이 복사 번호의 본질적 변동성에 미치는 기여는 Van Kampen의 시스템 크기 확장을 통해 정량화할 수 있다.^[10][11]

외적 소음

• 세포 연령/세포 주기 단계: 동기화가 되지 않는 분할 모집단의 세포는 주어진 시간 내에 다른 세포 주기 단계에 있을 것이며, 그에 상응하는 생화학적 및 물리적 차이가 있을 것이다.^[12][13]
• 세포 성장:^[14] 세포 간의 농도 변화를 초래하는 성장 속도의 변화
• 물리적 환경(온도, 압력, ...): 물리적 양과 화학적 농도(특히 셀 대 셀 신호 전달의 경우)는 셀 모집단에 걸쳐 공간적으로 변화하여 위치 함수로서 외적 차이를 유발할 수 있다.^[15]
• 오르가넬 분포: 오르가넬의 양과 질에 대한 무작위 요인(예: 미토콘드리아의^[16] 수와 기능성)은 다양한 공정에서^[17] 상당한 세포 대 세포 차이를 초래한다(예를 들어, 미토콘드리아는 진핵 세포의 에너지 예산에서 중심적인 역할을 한다).
• 상속 소음: 유사시 딸 세포 사이의 세포 구성요소를 불균일하게 분할하면 분할 모집단에서 큰 외적 차이를 초래할 수 있다.^[18]
• 규제자 경쟁: 다운스트림 프로모터들을 묶기 위해 경쟁하는 규제 당국은 부정적인 상관관계를 유발할 수 있다: 한 프로모터가 구속되었을 때 다른 프로모터는 그렇지 않으며 그 반대의 경우도 마찬가지다. ^[19]

외적 소음은 내적 소음의 수준과 유형에 영향을 미칠 수 있다는 점에 유의하십시오.^[20] 예를 들어, 세포의 미토콘드리아 함량의 외적 차이는 ATP 수준의 차이를 통해 일부 세포에 다른 세포보다 빠르게 전승하여 유전자의 발현 속도와 모집단 전체에서 내적 소음의 크기에 영향을 미친다.^[17]

영향들

참고: 이러한 목록은 전체적이 아니라 예시된 것이며 소음 효과의 식별은 능동적이고 확장적인 연구 영역이다.

• 유전자 발현 수준: 유전자 발현 소음은 세포의 기본 성질에 차이를 일으키고, 세포 역학을 생화학적으로 제어하는 능력을 제한하며,^[21] 직간접적으로 아래의 많은 특정 효과를 유도한다.
• 에너지 수준 및 전사 속도: 전사 폭발을 포함한 발생원에서 발생하는 전사 속도 소음은 유전자의 표현 수준에서 상당한 소음의 원천이다. 미토콘드리아 함량의 외부 소음은 세포 내 ATP 농도와 전사율(이 세 가지 양 사이에 함축된 기능적 관계)의 차이로 전파되어 세포의 에너지적 역량과 유전자 표현 능력에 영향을 미치는 것으로 제안되었다.^[17]
• 표현형 선택: 박테리아 집단은 외부 소음을 이용하여 모집단 부분집합을 선택하여 대기 상태로 들어간다.^[22] 예를 들어 박테리아 감염의 경우, 이 부분집합은 빠르게 전파되지 않지만 항생제 치료에 의해 개체군이 위협받을 때 더 강력해진다. 즉, 빠르게 복제되고 감염되는 박테리아는 감염을 다시 시작할 수 있는 대기 상태의 부분집합보다 더 빨리 죽는다. 증상이 사라진 것처럼 보여도 항생제 치료를 끝내야 하는 이유다.
• 개발 및 줄기세포 분화: 유기체 개발 중에 엄격하게 통제해야 하는 생화학적 공정의 개발 소음(예를 들어 다른 신체 부위로 발전하는 유전자 발현 수준의 패터닝)은 극적인 결과를 초래할 수 있으며, 강력한 세포 기계의 진화가 필요하다. 줄기세포는 다양한 특성 유전자의 발현 수준에 따라 다른 세포 유형으로 분화되는데,^[23] 유전자 발현 소음이 이 과정에 분명히 동요하고 영향을 줄 수 있으며, 전사율 소음이 분화가 일어나는 역동적인 풍경의 구조에 영향을 줄 수 있다.^[17] 박테리아에서 포유류 세포에 미치는 영향을 요약한 검토 기사가 수록되어 있다.
• 약물 내성: 소음은 높은 수준의 약물 치료에서 단기 생존과 장기간의 약물 내성 진화를 개선한다. 소음은 낮은 수준의 약물 치료에서 정반대의 영향을 미친다.
• 암 치료법: 최근의 연구는 항암 치료에 대한 암세포의 반응에서 유전자 발현 수준과 연계된 외적 차이를 발견했고, 잠재적으로 (각 치료법에 의해 일부 종양이 사망하지만 전부는 사망하지 않는) 부분 살인의 현상과 유전자 발현 소음을 연결시켰다.^[27] 개별 세포는 치료적 모달리티에 대한 반응성의 차이와 관련된 상태들 사이의 전환을 반복적으로 그리고 확률적으로 수행할 수 있기 때문에, 치료를 자주 시행해야 할 필요가 있을 수 있다(치료 반응 상태에 들어간 직후에 세포가 치료되도록 하기 위해, 예를 들어).e 치료 내성 하위 모집단에 다시 가입하여 증식할 수 있으며, (치료 내성 하위 모집단의 최종 잔류물에서 늦게 나온 세포도 치료하기 위해) 오랜 시간에 걸쳐서 다시 가입할 수 있다.^[28]
• 게놈의 진화: 게놈은 대략 "개방"(유로마틴이라고도 한다) 또는 "폐쇄"(이질색소백질이라고도 한다)로 분류할 수 있는 염색질로 덮여 있다. 개방된 염색질은 이질 색소화에 비해 전사 소음이 적다. 흔히 '가정 유지' 단백질(세포 생존에 필요한 임무를 수행하는 단백질)이 큰 다단백질 복합체를 작용한다. 그러한 복합체들의 단백질 소음이 디스코르데이션에 있다면, 그것은 잠재적으로 해로운 영향을 가지고 다단백질 복합체의 생산 수준을 감소시킬 수 있다. 소음 감소는 필수 유전자의 진화된 선택 움직임을 개방된 염색질로 제공할 수 있다.^[29]
• 정보처리: 세포규제는 그 자체가 소음에 노출되는 구성요소로 수행되기 때문에 셀이 정보를 처리하고 제어하는 능력은 본질적인^[21][30] 소음에 의해 근본적으로 제한된다.

분석

세포 생물학적 관심의 많은 양이 세포 내의 이산형 복사 번호(단일 DNA, 수십 mRNA, 수백 개의 단백질)에 존재하기 때문에, 이산 확률 수학의 도구들은 세포 소음을 분석하고 모형화하는 데 종종 사용된다.^[32][33] 특히, $마스터{\displaystyle }$ 방정식 처리 - $상태{\displaystyle \mathbf{}}$ x에서 시스템을$$ 관측할 확률$$ $P{\displaystyle (x\mathbf{}}$, ${\displaystyle t}$) ${\displaystyle P(\$$mathbf$ ${$$x}$$,t)$가 t$$ ${\displaystyle t}$을(를) 통해 연결된 경우 - 특히 효과가 입증되었다. DNA 활성화, 전사 및 번역의 프로세스가 모두 주어진 비율로 포아송 공정으로 표현되는 소음 유전자 발현에 대한 표준 모델은 다양한 가정 하에서 정확하게 (함수를 생성하여) 해결할 수 있는 마스터 방정식을 제공하거나 Van Kampen의 시스템 크기 ex와 같은 확률적 도구로 근사하게 추정한다.팬시온

수치상으로는 통계 산출이 가능한 확률적 셀룰러 프로세스의 실현을 위해 길레스피 알고리즘이나 확률적 시뮬레이션 알고리즘을 사용하는 경우가 많다.

일반적으로 희박하고 소음이 많은 실험 데이터에 의해 특징지어지는 생물학적 과정에 대한 확률적 모델(모수 추론)의 매개변수 값을 추론하는 문제는 베이지안 MCMC와 대략적인 베이지안 연산이 적응성과 강건함을 증명하는 방법을 포함하여 활발한 연구 분야다.^[34] 2-상태 모델과 관련하여, mRNAs 분포로부터의 모수에 대한 추론을 위해 모멘트 기반 방법이 설명되었다.^[31]

참조