암 관련 섬유질병

Cancer-associated fibroblast

암 관련 피브로블라스트(CAF) (종양 관련 피브로블라스트, 발암 관련 피브로블라스트, 활성 피브로블라스트라고도 함)는 종양 미세환경 내의 세포 타입으로 세포외 매트릭스의 리모델링을 시작하거나 사이토카인을 분비하여 종양유전자적 특징을 촉진한다. CAF는 종양 미세 환경 내의 복잡하고 풍부한 세포 유형이다.[1] 그들이 세포 사멸을 겪을 수 없기 때문에 그 수는 감소할 수 없다.[2]

CAF는 종양에 풍부하다는 것이 밝혀졌다.[3] 근피브로블라스트와 섬유블라스트가 CAF를 구성한다.[4]

이러한 CAF의 기능은 종양의 형성을 지원하고 따라서 암세포의 증식과 전이를 지원하는 혈관신생을 촉진하는 것으로 알려져 있다.[5][6] 암세포도 대개 약물에 내성이 있어 CAF가 기여한다.[3] 이와 같이 잠재적인 항암 치료를 위해 이러한 상호작용이 연구되고 있다.[7]

정상 섬유질들은 콜라겐, 섬유질, 글리코사미노글리칸, 글리코프로테인과 같은 세포외 기질의 구성품들을 생산하는데 도움을 주므로 상처 치유에서 조직 회복에 필수적이다.[8]

CAFs 하지만, 양쪽 정상적인 섬유 아세포, pericytes, 부드러운 근육 세포, fibrocytes나 간엽 줄기에서 cells[9]이 CAFs 다음 혈관 탄성 반응 Endothelial 성장 인자(VEGF), 혈소판 Derived 성장 인자(PDGF)과 Fibroblast 성장 인자(FGF)과 다른 chemokines 같은 성장 인자를 분비하므로써tumour 성장을 지탱하기 위해 계속할 파생되었다. 로 혈관신생을 촉진하여 종양의 성장을 촉진한다.[10]

마커

CAF는 세포의 기원에 특정한 많은 단백질을 생산한다.[11] 그러나 CAF에는 특정 단백질이 없기 때문에, 이러한 단백질의 조합은 CAF를 식별하기 위한 표지로 사용된다. 표지의 높은 수준은 암의 단계로 인한 낮은 예후를 의미한다.

CAF 마커의 기능
마커 이름 기능들
α-매끄러운 근육액틴(α-SMA) myofibroblasts용[12] 표식
섬유질 활성화 단백질(FAP) myofibroblasts용[12] 표식
테나신-C 침투를[13] 위한 암세포의 접착을 조절한다.
페리오스틴 조직보수공정생산품[14]
뉴런 글라이알 항원-2(NG2) 과육과 더 연관되어 있어 어떤 섬유질 같은 것이
비멘틴 혈장막 관련 단백질
데스민 미세혈관 성숙 표시기(혈관신생을 표시하기 위한)[15]
혈소판 유도 성장 인자 수용체-α 및 β(PDGFR α 및 β)
섬유질 고유 단백질-1(FSP-1)- S100A4 근피브로블라스트와 섬유블라스트가 CAF를 구성한다.
ASPN CAF의[16] 잠재적인 새로운 표시자
STC1 CAF의[16] 잠재적인 새 마커

CAF의 마커는 주변 종양 관련 세포와 특히 유사하지만 동시에 행동, 외관 및 유전자형의 이질성이 매우 크다.[17]

2017년 스웨덴 연구진은 분자적으로 구별되는 섬유소들을 표지의 차등표현에 따라 그룹으로 분류하려고 노력했다. 그들은 과도기적인 상태가 있다는 생각을 뒷받침하는 겹치는 표현 패턴을 발견했고 심지어 일부 환자의 활성 섬유질에서 플뤼리포턴성을 확인하기도 했다.

편평성 기능(예: 종양 촉진 및 종양 억제)은 세포의 가소성을 요구한다.[18]

CAF에는 양의 표지가 있지만, CAFS에는 상피와 내피 특성이 없기 때문에 사이토케라틴과 CD3와 같은 음의 표지도 있다.[19]

전위 원점

암 관련 프리브로블라스트의 기원 (2014년 제1회 세미날 암 생물학 저널에서 수정)[20]

CAF의 기원은 종양 이력 유형과 종양이 어디에서 발생하였는지에 따라 다르지만 크게 4가지 범주로 구분할 수 있다. CAF의 각 유형의 기원은 해당 특정 셀의 기능을 결정하는 역할을 한다.[21][22]

레지던

이러한 CAF는 암에서 파생된 성장 인자에 의해 모집된 종양 근처의 섬유로블라스트에서 발생한다. 이 과정은 활성 염증과 유사하며, 이 두 과정들 사이의 주요한 차이점은 암에서 섬유블라스트를 비활성화할 수 없어 종양이 "치료되지 않는 소리"라고 불리게 만들었다.[23] 대부분의 CAF는 차별화된 상주 섬유소 세포에서 생겨난다고 여겨진다.[24]

정상 섬유질세포는 인근 세포로부터 호르몬 신호를 받아 활성화해야 함을 나타내므로 CAF로 분류된다.[2] 왜 정상적인 섬유질이 CAF로 전환되는지는 분명하지 않지만 문화의 섬유질에 변형 성장인자-베타를 추가함으로써 CAF의 특징을 나타내기 시작하는 것으로 밝혀졌다.[25] TGF- 베타(TGF- beta)는 염증에서 섬유블라스트의 활성화를 조절하는 것으로 알려져 있다.

타 사이트로부터의 채용

CAF는 골수와 같은 원격 소스에서 모집할 수도 있다.

차별화

CAF는 또한 MSC와 같은 다른 셀 유형의 차별화에서 파생될 수 있다.[clarification needed] 또 다른 제안된 기원은 각각 전분화를 통한 내피 세포 또는 상피 세포의 분화다.[26][27]

CAF는 "세포 상태"[7] 연구 결과 후생유전자적 요인에 의해 CAF 전분화가 발생할 수 있다는 사실이 밝혀짐에 따라 더 잘 개념화될 수 있다고 제안되었다.[28]

암에서의 역할

예후

일반적으로, 암과 관련된 섬유질(CAF)의 존재와 밀도는 환자에게 좋지 않은 예후를 가리킴으로써 프로투머가 된다. 그러나 이것들은 진단과 치료의 표지로 사용될 수 있으며, 따라서 초기 단계에서 진단할 수 있다.

CAF에서 포도플라닌의 존재는 폐선암 환자의 예후를 악화시키는 근본적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌지만, 이것은 초기 단계에서 진단하는 지표로서 도움이 될 수 있다.[29]

외음부 아데노카르시노마스에서 CAF는 ECM[clarification needed] 단백질 페리오스틴을 방출하고 파라신 신호 전달을 통해 종양 세포 성장을 촉진한다. 그러나 특정 통합 수용체와 경로를 차단하면 종양 세포의 침투를 막을 수 있다.[30] 구강암에서 발견되는 CAF의 밀도가 높을수록 예후가 좋지 않아 5년 생존율이 크게 낮아진다. 이 연구에서 여성이라는 것은 또한 남성들이 그 영향으로부터 더 많은 보호를 받는 더 큰 위험 요인이라는 것을 증명했다.[31]

종양세포에 미치는 영향

암과 관련된 섬유질은 종양 질환의 결과에 부정적인 영향을 미친다. 이 세포들은 암세포와 특히 암줄기세포에 암줄기세포의 줄기세포를 위해 암줄기세포의 줄기세포를 유지하기 위해 파라크린과 직접 세포접촉을 모두 이용한다. 이를 통해 이들 암줄기세포가 화학요법과 방사선치료를 피할 수 있게 되고, 암 관련 섬유질도 암세포가 항투명 작용에서 벗어날 수 있는 환경을 만들어진다.[32] 이는 종양 성장을 통한 암 진행을 촉진하고 혈관신생, 전이, 면역 회피 등을 촉진한다. CAF는 다양한 사이토카인과 요인을 표현하는데, 이 요인은 종양이세니스를 선호하는 경로에 활성화되고 기여한다.[33] 그들은 세포 주기 조절과 세포 죽음과 같은 정상적인 세포 기능을 방해하거나 특정 유형의 세포에 신호를 보내어 그들의 친투우 활동을 동원하고 활성화시킬 수 있다.[34] 나아가 CAF가 신소성세포에 미치는 영향은 종양세포의 종류에 따라 독특한 것으로 밝혀졌다. CAF에서 나오는 사이토카인 방출은 안드로겐 합성 효소의 신진대사와 생산을 통해 유방암과 연결되어 왔다.[35] 나아가 유방암의 진행에 대해 CAF는 FGF와 HGF와 같은 방출 성장요인을 유도하고, 이는 다시 유방의 상피세포의 고확산을 유도한다. EMT와[clarification needed] ECM의 재편성은 CAF가 암을 유발하는 추가적인 메커니즘이다.[36] CAF가 분비하는 FSP1은 종양 미세환경(TME)을 변경하여 종양을 촉진한다.[37] 일부 CAF는 또한 암세포의 성장을 유지하기 위해 다른 신진대사 경로에 의존하여 혐기성 신진대사의 부산물을 재활용하기도 한다.[38]

혈관신생

혈관신생은 종양발달의 필수적인 측면이다. 종양이 자라고 크기가 현저히 증가하기 위해서는 충분한 혈액이 공급되어야 한다. 만약 종양이 필요한 혈액 공급을 발달시킬 수 없다면, 종양 내의 세포들은 죽기 시작할 것이고 더 이상의 성장은 중단될 것이다. CAF는 혈관 내피성장인자(VEGF), 스트롬세포유발인자1(SDF-1) 섬유유발성장인자(FGF), 혈소판유발성장인자(PDGF) 등 혈관유발인자를 표현해 새로운 혈관의 성장을 촉진한다.[3] 예를 들어 SDF-1은 골수에서 파생된 내피세포를 유인하는 등 이러한 요인 중 일부는 혈관신생 과정에 필수적인 세포를 모집할 수도 있다.[39]

전이

CAF는 다양한 방법으로 종양 전이를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 첫째로, 그들은 유전자 발현을 바꿀 수 있으며 열충격 인자 1(HSF1)을 포함한 친투석유전 경로에 관련된 특정 유전자를 규제하는 것으로 밝혀졌다.[39] 그들은 또한 종양 단백질 p53과 같은 종양 억제 유전자의 기능을 방해할 수 있으며, 세포 주기의 제어력 상실로 인해 세포 증식률이 더 높아진다.[39] 또한 CAF는 세포외 매트릭스와 지하막에서 단백질을 분해하여 세포가 1차 영역에서 멀어질 수 있도록 정상 구조를 방해하는 기능을 가지고 있다. 매트릭스 메탈로프로테아제라고 알려진 단백질 그룹이 이 과정의 핵심이다.[3] CAF는 또한 매트릭스에서 이러한 셀에 대한 트랙을 만들기 위해 Ro에 의존하는 신호 경로를 사용하여 신가소성 셀의 이동을 지시한다.[34]

화학저항

CAF의 특성이 치료상의 내성을 제공하는 경우도 있다. 가용성 요인 저항은 CAF가 신호(사이토카인 또는 성장 요인)를 직접 분비하거나 주변 세포에 영향을 미쳐 유사한 신호를 발산할 때 발생하며, 이는 치료제의 효능을 떨어뜨린다. 예를 들어, 이는 항복구제 인자의 분비가 증가하거나 약물의 작용에 대항하기 위해 세포 환경(예: pH)을 변경하여 수행할 수 있다.[3] 또 다른 형태는 세포 접착 매개 약물 내성이다.[34] 이것은 세포외 매트릭스나 스트롬 세포에 신소성 세포를 촘촘하게 부착하는 것을 포함한다. 예를 들어 TGF-베타의 분비는 암세포가 세포외 매트릭스에 더 성공적으로 결합할 수 있게 하여 일부 암약의 작용을 피하게 한다.

참조

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