토레이안산

Torreyanic acid
토레이안산
Torreyanic acid.png
임상자료
ATC 코드
  • 없는
식별자
  • (2E,2'E)-4,4'-[(1aR,5R,5aS,7aS,8aR,10aS,11aS)-2,7,9,11-tetraoxo-5,13-dipentyl-1a,2,5a,6,7,8a,9,10-octahydro-10,6-(epoxymethano)bis[1]benzoxireno[3,4-d:3',4'-g]isochromene-7a,11a(5H,11H)-diyl]bis(2-met hylbut-2-enoic acid)
CAS 번호
켐스파이더
화학 및 물리적 데이터
공식C38H44O12
어금질량692.758 g·1998−1
3D 모델(JSmol)
  • CCCCC[C@@H]1[C@H]2C3C(OC([C@]24C(=CO1)C(=O)[C@H]5[C@@](C4=O)(O5)C/C=C(\C)/C(=O)O)C6=C3C(=O)[C@@]7([C@H](C6=O)O7)C/C=C(\C)/C(=O)O)CCCCC
  • InChI=1S/C38H44O12/c1-5-7-9-11-21-23-24-25(28(40)32-36(49-32,29(24)41)15-13-18(3)33(42)43)30(48-21)38-20(17-47-22(26(23)38)12-10-8-6-2)27(39)31-37(50-31,35(38)46)16-14-19(4)34(44)45/h13-14,17,21-23,26,30-32H,5-12,15-16H2,1-4H3,(H,42,43)(H,44,45)/b18-13+,19-14+/t21?,22-,23?,26+,30?,31+,32+,36-,37+,38-/m1/s1 ☒N
  • 키:DQBVXDMPCDAQGS-YOWCJFHESSA-N ☒N
☒NcheckY (이게 뭐야?) (iii)

토레이안산은 내생식물인 페스탈로티옵시스 마이크로스포라에서 1996년 리 외 연구진에 의해 처음 격리된 조광 퀴논이다.이러한 내생식은 멸종위기종인 플로리다 토레야(토레야 택시폴리아)가 감소하는 원인으로 택솔을 생산하는 타이스브레폴리아와 관련이 있을 것으로 보인다.[1]천연물은 평균 IC50 값이 3.5(NEC) ~ 45(A549) µg/mL인 25개의 서로 다른 인간 암세포 라인에 대해 세포독성이 있는 것으로 밝혀졌다.[1][2]토레이안산은 단백질키나아제C(PKC) 작용제에 민감한 세포라인에서 5~10배 위력이 높은 것으로 조사됐으며, 세포사멸을 통한 세포사멸을 유발하는 것으로 나타났다.[3]토레이안산은 또 G0 동기화된 세포를 세포선에 따라 1-5µg/mL 수준에서 체포하는 것을 촉진했다.[1]진핵 변환 개시 인자 EIF-4a는 자연 화합물의 잠재적인 생화학적 목표물이라고 제안되었다.[3]

생합성

폴리케티데스, 테르페노이드, 페닐프로파노이드, 알칼로이드와 같은 등급에 속하는 [4+2] 디엘-알데르 유형의 사이클로어드(Cycloaddition)를 거치는 것으로 추정되는 천연물이 150가지가 넘는다.[4]Diels-Alder cycloaddition은 1,3-diene과 dienophile이라는 두 불포화 시스템의 p-orbital의 중첩을 포함한다.[5]결합 디엔은 디에노필드와 반응하여 결합한 방식으로 순환 제품을 형성한다.이러한 반응은 온화한 조건에서의 유연성과 재치 및 입체성 때문에 합성에 널리 사용된다.이 반응은 탄소-탄소 결합, 4-치랄 중심, 2차 입체 중심 형성에 매우 유용하다.[4,5] Diels-Alder 반응을 통해 생합성적으로 구성된 천연물은 Diels-Alderase와 RNA Diels-Alderase와 같은 효소에 의해 분석되지 않고 촉매화된다.[6]이씨와 동료는 천연물의 격리 및 구조적 특성화 보고서에서 토레이안산의 생합성은 2H-피란 단층 2a와 2b의 디엘-알데르 조광화와 함께 내선택성[4+2] 사이클로어데이션으로 진행하자고 제안했다.[1]자연산물이 Diels-Alder 반응을 통해 생체 합성 크기임을 나타내는 주요 관찰은 다음과 같다. (a) 해당 전구체를 가진 유도체의 격리, (b) 유도체의 존재, (b) 역구체 및 이산화물질의 역구체 및 이산화물질의 역구체적 타당성, (d) 유도체의 운율성을 포함한다.[4]

Bio-retrosynthesis of torreyanic acid.png

제안된 생합성 경로에는 (a) 3의 전기 순환 링 폐쇄, (b) 이염제 2a 및 2b를 공급하기 위한 효소 산화, 마지막으로 (c) 토레이안산 1을 생성하기 위한 [4+2] 사이클로디머라이징을 포함하는 것으로 생각된다.[6]토레이안산의 생합성은 뽀로코 등이 천연물의 첫 번째 총합성을 실행하기 위한 노력에서 광범위하게 연구되었다.[4]모노머 암부산도 같은 내생성 균인 페스탈로티옵시스 마이크로스포라로부터 격리되었다는 점을 감안하면, 디엘스-알데르 반응이 토레이안산의 생합성에 관여하고 있다는 추가적인 증거다.[7]토레얀산의 생체모방적 합성은 알데히드 3을 옥살렉트로사이클링을 통해 시닝과 안티피란 2a와 2b로 빠르게 변환하는 것을 포함했고, 피란은 평형 혼합물로 존재한다.다음으로, 2a와 2b의 자발적 Diels-Alder dimmerization이 완전하고 섭생적이며 이뇨반응을 일으켜 내인성 Torreyanic acid 1을 공급했다.또한 60 °C에서 수행된 역-다이얼-알데르 반응을 통해 토레이안산이 2a와 2b에서 발생했음을 입증했으며 ¹H-NMR 스펙트럼에 알데히드 3이 관측되지 않았다.Diels-Alder 반응(2a 및 2b로 표시)에서 안정적 전환 상태는 9.4kcal/mol의 에너지를 가지며, 이질 제거제의 높은 반응성과 결합하여 Diels-Alder 반응이 비응질적으로 진행됨을 나타낸다.[4]

Biosynthesis of torreyanic acid.png

총합성

Torreyanic acid의 최초의 총합성은 2000년 동료 Porco에 의해 보고되었다.[3]이 총합성은 Lee 등이 제안한 Diels-Alder 창조를 채택하고 확인하는 것을 목표로 했다.[1]디엘-알데르 조광화에 필요한 모노머를 합성하기 위해 1,3-다이옥산 중간 4를 BuLi로 석화하여 BrCFCFBr로22 브롬화시킨 후, 벤잘데히드 5를 공급하기 위해 산 가수분해를 받았다.황산으로 5를 선택적으로 메틸화했을 때 페놀 6은 52%의 수율에서 생산되었다.페놀 6호는 처음에는 아릴브로미드와 아일화를 거쳐 붕산염 환원, 마지막으로 실일 그룹과의 보호로 7을 공급했다.Dimethoxyacetal 8은 7의 열적 Claisen 재배열로 공급되었다. 이 열적 재배열로 인해 불안정한 아일 페놀을 공급했다. 페놀은 직접 고밸런스 요오드 산화 과정을 거쳤다. 메탄올의 PHI(OAC)2그 후 8은 1,3-dioxane 9를 감당할 수 있도록 1,3-dioxiol과 아세탈 교환을 받았으며, Ph3COOH, KHMDS, -78 °C에서 -20 °C까지 6시간 동안 부드럽게 단일 산화되어 10을 감당할 수 있게 되었다.2-메틸-2-부테노산 모이에티(moiety)가 설치돼 11개를 살 수 있었다.중간 11호는 (E)-트리부틸-1-헵테닐 스타나네와 함께 스틸비닐화 과정을 거쳤으며, 이후 밀릴 제거 및 키니온 에폭시드 12의 아세트 가수분해를 위한 TBAF/AcOH를 받았다.데스-마틴 피에리닌을 사용한 12개 치료는 두 개의 조광성 제품 13과 14를 공급하기 위해 탠덤 산화-6p 전기 자전거화-디머화를 시작했다.테르트-부틸 에스테르를 제거하기 위해 TFA로 13과 14를 처리한 후 각각 이소-토레이안산 15와 토레이안산 1을 투여했다.[3]Total synthesis of torreyanic acid.png

참조

  1. ^ a b c d e Lee JC, Strobel GA, Lobkovsky E, Clardy J (1996). "Torreyanic Acid: A Selectively Cytotoxic Quinone Dimer from the Endophytic Fungus Pestalotiopsis microspora". The Journal of Organic Chemistry. 61 (10): 3232–3233. doi:10.1021/jo960471x.
  2. ^ Mehta G, Pan SC (October 2004). "Total synthesis of the novel, biologically active epoxyquinone dimer (+/-)-torreyanic acid: a biomimetic approach". Organic Letters. 6 (22): 3985–8. doi:10.1021/ol0483551. PMID 15496080.
  3. ^ a b c d Li C, Johnson RP, Porco JA (April 2003). "Total synthesis of the quinone epoxide dimer (+)-torreyanic acid: application of a biomimetic oxidation/electrocyclization/Diels-Alder dimerization cascade". Journal of the American Chemical Society. 125 (17): 5095–106. doi:10.1021/ja021396c. PMID 12708860.
  4. ^ a b c d Oikawa H, Tokiwano T (June 2004). "Enzymatic catalysis of the Diels-Alder reaction in the biosynthesis of natural products". Natural Product Reports. 21 (3): 321–52. doi:10.1039/b305068h. PMID 15162222.
  5. ^ Kagan HB, Riant O (1992). "Catalytic asymmetric Diels Alder reactions". Chemical Reviews. 92 (5): 1007–1019. doi:10.1021/cr00013a013.
  6. ^ a b Stocking EM, Williams RM (July 2003). "Chemistry and biology of biosynthetic Diels-Alder reactions". Angewandte Chemie. 42 (27): 3078–115. doi:10.1002/anie.200200534. PMID 12866094.
  7. ^ Li JY, Harper JK, Grant DM, Tombe BO, Bashyal B, Hess WM, Strobel GA (March 2001). "Ambuic acid, a highly functionalized cyclohexenone with antifungal activity from Pestalotiopsis spp. and Monochaetia sp". Phytochemistry. 56 (5): 463–8. doi:10.1016/S0031-9422(00)00408-8. PMID 11261579.