SLITRK1

SLITRK1
SLITRK1
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭SLITRK1, LRRC12, TTM, SLIT 및 NTRK는 가족 구성원 1, SLitrk1과 같다.
외부 IDOMIM: 609678 MGI: 2679446 HomoloGene: 14174 GeneCard: SLITRK1
직교체
종인간마우스
엔트레스

114798

76965

앙상블

ENSG00000178235

ENSMUSG00000075478

유니프로트

Q96PX8

Q810C1

RefSeq(mRNA)

NM_052910
NM_001281503

NM_9065

RefSeq(단백질)

NP_001268432
NP_443142

NP_951020

위치(UCSC)Chr 13: 83.88 – 83.88MbChr 14: 109.15 – 109.15Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

SLITRK1("SLIT 및 NTRK 유사 제품군, 멤버 1")은 뇌에서 시냅스 조절과 사전 시냅스 분화를 담당하는 SLITRK 유전자 계열의 일부인 트랜섬브레인 및 신호 단백질을 암호화하는 인간 유전자다.[5][6][7]유전자의 발현은 수용체 티로신인산효소 PTP(LAR-RPTP)와의 결합을 통해 흥분성 시냅스의 초기 형성과 연계되어 왔다.[5][6]수년간 다양한 연구는 유전자의 돌연변이를 OCD 스펙트럼, 투레트 증후군, 삼초교만증의 조건과 연관시켰지만 게놈 자체의 돌연변이는 개인마다 크게 달라 반복 연구에서 대부분의 돌연변이를 발견하기 어렵다.

SLITRK1과 같은 SLITRK 계열의 구성원은 SLIT 단백질의 것과 유사한 2 N-단자 루신 풍부 반복(LRR) 영역을 가진 적분막 단백질이다(SLIT1; MIM 603742 참조).SLITRK1이 아닌 대부분의 SLITRK는 또한 신경트로핀 수용체와 동질학을 공유하는 C-단자 영역을 가지고 있다(NTRK1; MIM 191315 참조).SLITRK는 신경 조직에서 주로 표현되며 뉴런의 변조 활성이 있다(Aruga 등, 2003).[8]

유전자

SLITRK1의 유전자는 13q31.1 염색체에 위치한다.이 유전자는 인간의 뇌에서만 발현된다.mRNA는 대체 스플라이싱과 다를 수 있으며, 세포외 매트릭스뿐만 아니라 LRR의 도메인을 포함한다.[9]쥐는 Slitrk1이라는 유전자의 직교체를 포함한다.[8]

단백질 구조

SLITRK1은 기능에 필수적인 세포외 영역에 2개의 말발굽 모양의 루신 리치 반복 도메인(LRR)을 포함하고 있다.[5]LRR에는 각각 6개의 모듈이 있으며 70-90개의 아미노산 루프로 연결되어 있다.[6]LRR1은 더 보존된 시퀀스로서 조광기로 존재하는 반면, LRR2는 모노머로 더 가변적인 시퀀스를 가지고 있다.[6]보존된 LRR1 순서는 N-terminus의 LAR-RPTP에 바인딩 기능을 수행하는 데 중요한 중요 결합 포켓과 충전된 특정 잔류물을 포함한다.[5][6]두 LRR 시퀀스는 단백질에 랜덤하게 위치하며 가변 링커 영역을 포함한다.[6]이 단백질은 또한 짧은 세포 내 영역을 포함하고 있지만 다른 SLITRK 유전자에 존재하는 티로신 인산화 모티브가 부족하다.[10]

함수

SLITKR1은 중추신경계에서 고도로 표현된다.[5]그것은 해마 뉴런들 사이의 시냅스 형성을 조절하고 시냅스의 분화에 있어서 뉴런의 성장을 돕는 중요한 역할을 한다.[5][6][10][11]배아기, 산후기 등에 발현되지만 시간이 흐를수록 발현이 감소하고 시냅스 후 막에 국부화된다.[5][6]

SLITKR1의 과도한 억제는 흥분 및 억제 시냅스에 대해 시냅스 후 분화를 촉진하지만, 국산화 때문에 흥분 시냅스만 영향을 받는다.[5]SLITKR1의 억제는 이것 때문에 흥분성 시냅스의 분화를 감소시킬 뿐이다.[5]

LAR-RPTP와의 상호작용

Tyrosine 인산화 모티브가 없기 때문에 SLITKR1은 시냅스를 구별하기 위해 LRR1 영역을 통해 LAR-RPTP에 바인딩한다.[5][6]LRR2 도메인의 기능은 아직 명확하게 이해되지 않았지만 세포 표면으로의 조광화를 위한 것으로 가정한다.[5]

LAR-RPTP는 PTPΔ Ig 지역을 통해 LRR1 지역에 바인딩되며, 3개의 별도 바인딩 사이트는 1:1 바인딩 비율이다.[6]Ig1은 정전 및 소수성 상호작용을 통해 결합하고, Ig2는 이온 결합과 수소 결합을 통해 결합하며, Ig2는 수소 결합을 통해 결합한다.[6]오목한 표면의 고유한 성질은 어떤 LAR-RPTP가 그것에 결합하는지를 결정하는 것이다.[6]적절한 LAR-RPTP가 LRR1에 바인딩되지 않으면 시냅스 형성이 발생할 수 없지만 본딩은 여전히 발생할 수 있다.한 번 제대로 묶으면 시냅스 분화를 위해 콤플렉스가 충분하다.[6]LRR1 부위의 점 돌연변이는 분화를 손상시켰지만 구속력은 없다.[6]

임상적 유의성

투렛 증후군

2009년 한 리뷰에 따르면, SLITRK1 유전자는 투렛 증후군(TS)과 함께 "대부분의 개인에게 중요한 위험 유전자가 아니다"라고 한다.[12] 비록 그 연구가 TS에 대한 우리의 이해에 기여할 수 있지만 말이다.[13][14]SLITRK1의 희귀한 변형은 TS로 이어질 수 있으며, SLITRK1의 비코딩 영역의 돌연변이도 한 몫을 할 수 있지만, 결론을 도출하기 전에 추가 연구를 할 필요가 있다.[10][15]

2005년, 의학 연구자들은 TS 환자에서 13q에 SLITRK1 게놈 근처에서 환자의 염색체를 부러뜨린 데 노보 변환을 관찰했다.추가 환자를 선별하는 과정에서 저자는 TS 환자 및 TS 환자 2명의 희귀 ncRNA 표적 변종(var321 및 varCDFS, miR-24-1)에서 SLITRK1의 프레임-변형을 관찰했다.[14]이러한 변형은 TS와의 연관성을 지원하는 수천 개의 조정기에서는 발견되지 않았다.[14][16]

후속적으로 SLITRK1 유전자의 부위를 검사한 결과 투렛 증후군을 가진 82명의 환자 중 아무도 돌연변이를 발견하지 못했다.저자들은 유전자의 변종을 검출하는 테스트는 아마도 진단 효용성이 거의 없을 것이라고 결론지었다.[17]13q31.1번 염색체의 미세소거 효과에 대한 실험은 태아에서 이루어졌으며, 산모는 미세소거 결과를 아이에게 전달했으며, 두 개 모두 투렛트나 다른 OCD 증상이 없어 투렛트의 직접적인 원인이 아닐 수 있음을 보여주었다.[18]그 연구를 복제하기 위한 추가적인 시도는 여러 연구에서 이루어졌다.일본의 한 연구에서 차세대 염기서열 분석은 92명의 TS 환자와 361명의 건강한 대조군을 검사하는데 사용되었고, 그 중 어떤 TS 환자도 유전자의 변종이나 새로운 돌연변이에 돌연변이가 있는 것을 발견하지 못했다.[15]유럽의 한 연구에서 연구된 222개의 트리오 중 어떤 것에서도 원래의 2개의 변형이 발견되지 않았다는 것이 밝혀졌다.단, 그룹 내 SNP에 대한 테스트도 실시되었으며, 3개에서 변형이 발견되었다.세 가지 변종 중 두 가지가 투렛 증후군의 형성과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.[10]어떤 형태의 OCD를 가진 381명의 백인들에 대한 356명의 비OCD 통제 환자들에 대한 다른 연구에서, 유전자 검사 후에 3가지 유전적 변화가 발견되었다.3명 중 2명은 각각 1회만 확인됐고 3명은 OCD 환자 4명뿐 아니라 비 OCD 환자에서도 발견됐다.[11]비OCD 환자는 손톱을 물어뜯는 강박증세를 보였지만, 이러한 연구는 SLITRK1과 TS 환자들 사이의 유전적 연관성이 존재한다는 것을 보여준다. 그들은 이전에 이해했던 것보다 더 복잡하다.[11]

트라이코틸로마니아증

SLITRK1 유전자는 또한 적은 비율의 삼초교만증 환자들, 즉 개인이 강제로 자신의 머리카락을 잡아당기는 충동 장애에 연루되었다.[19][9]앞서 언급된 연구들 중 하나는 13q에 de novo 번역을 한 아이의 어머니가 삼초일관증을 가지고 있었다; 이것은 또한 SLITRK1과 삼초일관증 사이에 유전적 연관성이 있을 수 있다는 것을 암시한다.[11][9]

삼차만능증을 가진 44가족이 SLITRK1 유전자의 염기서열을 갖는 연구결과가 나왔다.두 개의 새로운 비동기 돌연변이가 서로 약 9개의 염기쌍이 떨어져서, 투레트 돌연변이가 발견된 곳과는 별개의 지역에서 발견되었다.[7][9]이러한 결과는 대조군과 비교되었고 아무도 돌연변이를 가지고 있지 않았으며, 이러한 돌연변이가 드물기는 하지만 삼초일관증과 관련이 있음을 시사했다.[9]

참고 항목

참조

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리스 89: ENSG00000178235 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리스 89: ENSMUSG000075478 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b c d e f g h i j k Beaubien F, Raja R, Kennedy TE, Fournier AE, Cloutier JF (June 2016). "Slitrk1 is localized to excitatory synapses and promotes their development". Scientific Reports. 6: 27343. Bibcode:2016NatSR...627343B. doi:10.1038/srep27343. PMC 4895136. PMID 27273464.
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n Um JW, Kim KH, Park BS, Choi Y, Kim D, Kim CY, Kim SJ, Kim M, Ko JS, Lee SG, Choii G, Nam J, Heo WD, Kim E, Lee JO, Ko J, Kim HM (November 2014). "Structural basis for LAR-RPTP/Slitrk complex-mediated synaptic adhesion". Nature Communications. 5: 5423. Bibcode:2014NatCo...5.5423U. doi:10.1038/ncomms6423. PMID 25394468.
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  8. ^ a b "Entrez Gene: SLITRK1 SLIT and NTRK-like family, member 1".
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추가 읽기