RNA활성화

RNA activation

RNA활성화(RNAa)는 프로모터 표적형 짧은 이중사슬 RNA(dsRNA)가 전사/후생 수준에서 표적 유전자 발현을 유도하는 작은 RNA 유도 및 아르고네이트(Ago) 의존성 유전자 조절 현상이다.리보핵산a는 2006년 PNAS 논문에서 처음 보고되었으며,[1] 리보핵산 등은 이러한 유전자 활성화 현상을 설명하기 위해 RNA 간섭(RNAi)[1]과 대조되는 용어로서 "RNA"[2]라는 용어를 만들었다.RNA를 트리거하는 dsRNA는 소형 활성화 RNA(small activating RNA)라고 불린다.인간 세포에서 RNAa가 처음 발견된 이후, 많은 다른 그룹들이 인간, 비인간 영장류, 쥐와 쥐,[3][4][5][6] 식물, 그리고 [8][9]엘레강스를 포함한 다른 포유동물 종에서 유사한 관찰을 하여 RNAa가 진화적으로 보존된 유전자 조절 메커니즘임을 시사했다.

RNAa는 일반적으로 외인성과 내인성의 두 가지 범주로 분류될 수 있다.외인성 RNAa는 유전자의 프로모터[1] 및 3' 말단 등의 비부호화 배열을 표적으로 하는 인위적으로 설계된 saRNA에 의해 유발되며, 이러한 saRNA는 화학적으로 합성되거나 쇼트헤어핀 RNA(shRNA)[4]로 발현될 수 있다.내인성 RNAa의 경우, 유전자 발현의 상향 조절은 포유동물 세포와 C. [9]엘레강스에서는 miRNA, C. [8]엘레강스에서는 22G RNA와 같은 자연적으로 발생하는 내인성 작은 RNA에 의해 유도된다.

메커니즘

RNAa의 분자 메커니즘은 완전히 이해되지 않았다.RNAi와 유사하게, 포유류의 RNAa는 아르고나이트 단백질의 아고 분지, 특히 [1][13]아고2의 구성원을 필요로 하지만 RNAi와는 [14]다른 키네틱스를 가지고 있는 것으로 나타났다.RNAi와 대조적으로 프로모터 표적 saRNA는 후생유전학적 [15]변화와 관련된 유전자 발현의 장기 활성화를 유도한다.현재 SaRNA는 먼저 Ago 단백질에 의해 로드되고 처리되어 Ago-RNA 복합체를 형성하고 RNA에 의해 프로모터 타겟으로 유도된다.대상은 프로모터[6][13] 또는 염색체 [15][16]DNA와 겹치는 비부호화 전사일 수 있다.그리고 RNA가 장전된 Ago는 RHA, 핵 DNA 헬리케이스 II, CTR9과 같은 다른 단백질을 RNA 유도 전사 활성화 복합체를 형성한다.RITA는 RNAP II와 직접 상호작용하여 H2B의 [17][18]유비쿼티네이션 증가와 관련된 전사 개시 및 생산적 전사 신장을 자극할 수 있다.

내인성 RNAa

2008년 Place 등은 여러 인간 유전자의 촉진제에서 miRNA miR-373의 표적을 확인하였고 miR-373의 인체 세포에 대한 도입이 예측 표적 유전자의 발현을 유도한다는 것을 발견했다.이 연구는 RNAa가 자연적으로 발생하는 비코드 RNA(ncRNA)[11]에 의해 매개될 수 있다는 첫 번째 예를 제공했다.2011년 황 외 연구진은 마우스 세포에서 miRNA에 의해 매개되는 내생 RNAa가 생리학적 맥락에서 기능하고 암세포에 의해 이용될 수 [12]있다는 것을 추가로 입증했다.이후 유전자 촉진제나 증강제를 [23]대상으로 유전자 발현을 상향 조절하는 miRNA가 다수 존재해 중요한 생물학적 역할을 하고 있다.좋은 예로는 [21]증폭으로 인해 난소암에서 과압되는 miR-551b-3p가 있다.miR-551b-3p는 STAT3의 전사를 증가시키는 프로모터를 타겟으로 하여 아포토시스 및 증식적 이점을 [21]가진 난소암세포에 내성을 부여한다.

C. 엘레강스 피하 심세포에서 line-4 miRNA의 전사는 그 프로모터 내의 보존된 line-4 상보원소에 결합하는 line-4 자체에 의해 정의적으로 조절되어 정의적 [9][24]자기조절루프를 구성한다.

C. elegans에서 Argonaute CSR-1은 RNA의존성 RNA 중합효소로부터 파생된 22G의 작은 RNA 및 생식선 발현 전사물에 대한 안티센스와 상호작용하여 후생유전 [25][26]활성화를 촉진하여 이러한 mRNA를 Piwi-piRNA 매개 사일링으로부터 보호한다.

포유류 세포에서 내인성 RNAa에 의한 유전자 조절이 얼마나 널리 퍼지는지는 현재 알려져 있지 않다.연구는 miRNA와 Ago1 단백질 모두 유전자 전사에 대체로 긍정적인 영향을 미치기 위해 인간 게놈의 수많은 부위, 특히 프로모터 영역에 결합한다는 것을 보여주었다.

적용들

RNAa는 벡터 기반 유전자의 과잉 [29]발현 대신 유전자 기능을 연구하는데 사용되어 왔다.연구는 RNAa 체내와 암 및 비암 [4][30][31][32][33][34][35][36]질환 치료에 잠재적인 치료적 응용을 입증했다.

2016년 6월, 영국에 본사를 둔 MiNA Therapeutics는 CEBPA 유전자를 [37][38]활성화하기 위해 간암환자를 대상으로 한 사상 최초의 saRNA 약물 MTL-CEBPA의 I상 시험을 개시했다고 발표했다.

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추가 정보

외부 링크