모에노마이신계 항생제

Moenomycin family antibiotics
모에노마이신 A

1965년에 처음 기술된 모에노마이신은 박테리아속 스트렙토미세스의 대사물인 인당지질 항생제 패밀리입니다.모에노마이신 A는 항생제 계열의 창립 멤버로, [1]1970년대 말까지 대다수가 발견되었다.

구조.

항생제 모에노마이신 계열의 주목할 만한 구성원의 구조

모에노마이신은 세 가지 주요 구조적[2] 특징으로 줄일 수 있습니다.

  1. 중앙 3-인산 골격.
  2. 3-포스포글리세릭산의 C2위치에 에테르결합으로 연결된 25-탄소 이소프레노이드 사슬.
  3. 3-포스포디에스테르 결합을 통해 3-포스포글리세릭산에 결합되는 치환된 사당류.

다양한 이소프레노이드 사슬과 다양한 치환 사당류의 조합으로 모에노마이신 [3]계열의 다양성을 일으킨다.

분해 실험에 따르면, 모에노마이신의 정의적 표시는 지질 꼬리의 가수 분해 시 25-탄소 알코올 모에노시놀 또는 디우마이시놀의 존재입니다. 이러한 알코올은 [4]그림에서 각각 L1 또는 L2 지질에서 유래합니다.이 두 가지 구조는 모에노마이신 계열에서 유일하게 관찰된 지질 꼬리로, AC326-α는 유일하게 [5]디우마이시놀을 생성하는 것으로 알려져 있다.

사당류 부분에 대해서는 이 당단위가 D-글루코 대 D-갈락토인지에 따라 R 및2 R에서1 입체화학 및 기능성이 다를 수 있으며, 전자의 경우 모에노마이신12 A 및1 C를 제외하고 축방향의 메틸기가 존재하며, 대신 축방향의 하이드록실기가 존재한다.올리고당 모티브는 R 위치에서3 탈산소, 히드록실화 또는 글리코실화 될 수 있다. 오당 모티브의 주목할 만한 예로는 모에노마이신 A 및 AC326-α가 있다.추가적인 글리칸은 표적 단백질에 대한 특이성과 결합을 강화하여 더 많은 [6]활성을 제공할 수 있다고 믿어진다.폴리포마이신 및 AC326-α를 제외하고, R 당류4 단위는 일반적으로 탈옥시당류이다.마지막으로 대부분의 모에노마이신에서 R 위치는5 2-아미노시클로펜탄-1,3-디온(구조 분석에 이용되는 편리한 발색단)과 연결되어 있다.노소코마이신 서브패밀리는 카르복사미드 또는 카르본산을 [7][8]형성한다.

화학 합성

모에노마이신의 구조적 복잡성 때문에, 지금까지 보고된 총 합성은 단 한 가지뿐이며, 전체 합성은 어려운 것으로 판명되었다.가장 큰 과제 중 일부는 입체화학적 제어로 글리코사이드 결합을 형성하고 펜던트 기능으로 올리고당을 부위 특이적으로 장식하는 것을 포함한다.모에노마이신 계열 내 대부분의 변이가 올리고당 단위 내 차이에서 비롯된다는 것을 이해한 Kahne과 연구소는 모에노마이신 [9]계열의 다른 구성원뿐만 아니라 아날로그에 접근할 수 있는 모에노마이신 A의 효율적이고 유연한 전체 합성을 설계했다.

생합성

모에노마이신 A의 모에노시놀 지질 꼬리를 위한 생합성 기구.파르네실 유도체 및 제라닐 피로인산염: 1.환화 및 피로인산염 제거 2.링 확장 3베이스 촉매 링 개구부

모에노마이신 계열의 생합성에 대한 광범위한 연구가 새로운 모에노마이신 유사체의 유전자 공학과 생합성에 더 나은 정보를 제공하기 위해 수행되었습니다.모에노시놀에서 파생된 25-탄소 지질 꼬리에 초점을 맞춘 모에노마이신 생합성에 대한 초기 연구; 꼬리는 4차 탄소를 포함하는 C8에서 이소프렌 규칙을 깨는 것으로 보인다는 점에서 특히 흥미로웠다.사료 연구에 따르면 모에노시놀 지질 꼬리는 15탄소 파르네실 전구체와 10탄소 제라닐 [10]피로인산염에서 유래한 것으로 밝혀졌다.

최근 모에노마이신 A의 생합성 유전자 클러스터는 2007년 Streptomyces [11]ganaensis에서 처음 기술되었다.2009년에는 17단계 생합성 경로가 완전히 특성화되어 분자 [12]골격의 조립 순서가 밝혀졌다.

약용

모에노마이신은 세균성 펩티도글리칸 글리코실전달효소를 표적으로 하여 세포벽 형성을 억제하고 세포사멸을 [13]초래한다.일반적으로 항생제는 최소 억제 농도(MIC)가 1~100(ng/ml)인 그램 양성 박테리아에 특히 효과적이다.높은 농도에서 모에노마이신은 또한 MIC가 0.3~150(μg/ml)인 그램 음성 박테리아에 효과적이다.마우스 모델을 사용한 생체 내 연구에 따르면 항생제는 강력한 예방 및 치료제이며 피하주사가 가장 효과적인 [14]전달 수단이다.

모에노마이신 A와 C는 가금류, 돼지 및 소 [15]사료에만 사용되는 수의용 항생제인 밤버마이신(플라보마이신)의 제조에 상업적으로 사용된다.

25개의 탄소 지질 사슬에서 나오는 낮은 약동학적 특성 때문에, 모에노마이신은 사람에게 사용되지 않는다.그러나 이 약물은 잘 알려져 있어, 모에노마이신이 미래의 [7]항균제들의 청사진 역할을 할 수 있게 해준다.

동작 모드

일반

모에노마이신 계열은 안정적인 펩티도글리칸 층을 형성하기 위해 세포벽의 글리칸 사슬의 확장을 촉매하는 필수 효소인 박테리아 트랜스글리코실라아제(transglycosylase)와 가역적으로 결합함으로써 항생제로서 기능한다.모에노마이신은 효소의 천연 기질을 모방하여 경쟁하며 세포벽의 성장을 억제합니다.벽이 손상되면 세포 내용물이 누출되고 궁극적으로 세포 사멸이 초래됩니다.모에노마이신은 이들 효소의 유일한 활성 부위 억제제이며, 병원성 박테리아가 [16]아직 널리 진화하지 않은 것을 감안할 때 인간의 항생제로서의 가능성이 있다.

구조 활동 관계

25-탄소 지질 꼬리는 표적 세균 세포의 세포질 막에 통합될 수 있도록 하는 세제 같은 특성을 모에노마이신에게 부여합니다.이 고정은 분자의 올리고당 부분을 트랜스글리코실라아제에 제공하는데, 여기서 이 효소는 단단하고 선택적으로 결합하여 세포벽의 [17]성장을 억제할 수 있다.그러나 이러한 특성은 임상 환경에서 이러한 특성을 사용하는 데 영향을 미칩니다.모에노마이신의 양친매성은 용혈활성을 유도하고 혈류에서 긴 반감기를 제공하며 수용액에 응집하는 경향을 일으킨다.모에노마이신과 10-탄소의 축약된 이소프렌 사슬을 비교한 결과 올리고당이 활성 부위를 여전히 단단히 결합할 수 있지만, 약물이 세포질막에 고정하고 당분을 나타낼 수 없기 때문에 체내 MIC는 유의하게 증가한다.바람직한 약동학적 [18]특성에 대한 최적의 길이를 결정하기 위해 추가 연구가 필요하다.

지질 부분과는 대조적으로 모에노마이신류의 올리고당 부분은 비교적 잘 알려져 있다.없을 경우 발색단 부분은 활성을 10배까지 감소시킬 수 있으며, 이는 인식에 필요하지 않지만 표적 [19]효소에 대한 추가 접촉을 제공함을 시사한다.

레퍼런스

  1. ^ 월하우저, K.H. 등항균제 화학기타 1965년페이지 734-736
  2. ^ Walker, S., Ostash, B.O., Moenomycin Biosynthesis 관련 조성물 및 사용방법. 미국 특허 9115358 B2, 2015년 8월 25일.
  3. ^ 웰젤, P.화학 개정판 2005, 105, 4610-4660
  4. ^ 아다치, M. 등J. Am. Chem.Soc., 2006, 128(43), 페이지 14012–14013
  5. ^ HE, HAIYIN; SHEN, BO; KORSHALLA, JOSEPH; SIEGEL, MARSHALL M.; CARTER, GUY T. (25 February 2000). "Isolation and Structural Elucidation of AC326-.ALPHA., A New Member of the Moenomycin Group". The Journal of Antibiotics. 53 (2): 191–195. doi:10.7164/antibiotics.53.191. PMID 10805581.
  6. ^ 위안, Y. ACS 화학Biol., 2008, 3(7), 페이지 429-436
  7. ^ a b Ostash, B.; Walker, S. Nat.Prod. Rep., 2010, 27, 1594-1617
  8. ^ Schacht U, Huber G J 항생제(도쿄).1969년 12월 22일 (12일) : 597-602.
  9. ^ 칸, D.E. 등J. Am. Chem.Soc., 2006, 128 (47), 페이지 15084 – 15085
  10. ^ 아리고니, D. 등사면체 문자, 2001, 42, 3835–37
  11. ^ 오스태시 B 등켐바이올.2007, 14, 257-67.
  12. ^ Ostash, B. 등생화학 2009, 48, 8830–41.
  13. ^ 갬프, C. J. Am.Chem. Soc., 2013, 135 (10), 페이지 3776 – 3779
  14. ^ 휴버 G.입력: 항생제.편집자 한페입니다Springer-Verlag; 베를린/하이델베르크: 1979. 페이지 135–153.
  15. ^ 국립생명공학정보센터PubChem Compound Database; CID=53385491, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/53385491(2017년 3월 8일 갱신).
  16. ^ 월시, C.T., 항생제 저널 (2014) 67, 7
  17. ^ 볼케, F지질 화학 및 물리학 85(1997년) 115~123.
  18. ^ 애니킨, A. 등Angew Chem Int Ed Engl.1999년 12월 16일; 38(24) : 3703-3707.
  19. ^ T. Ruhhl et al. / 바이오그Med. Chem. 11 (2003) 2965–2981