키랄 분석

Chiral analysis

치랄 분석은 경혈성 약물 물질 또는 약물 화합물의 성분 항산화제의 정량화를 말한다. 일반적으로 사용되는 다른 동의어로는 항항체 분석, 항항체 분석, 항항체적 분석 등이 있다. 치랄 분석은 치랄 약물의 특성화에 초점을 맞춘 모든 분석 절차를 포함한다.[1] 키랄 분석은 일반적으로 키랄 분리 방법으로 수행되는데, 키랄 분리 방법에서는 에노토머가 분석 척도로 분리되고 각 에노토머에 대해 동시에 분석된다.[2][3][4][5][6][7][8][9]

생물학적 관심사와 약리학적 관심의 많은 화합물은 키랄이다. 경혈성 치랄제의 항산화제의 약리역학, 약동학, 독성학적 성질이 크게 확대되어 제약업계와 규제기관 모두에게 핵심 이슈가 되었다.[10][11][12][13][14][15] 일반적으로 항정신병자 중 하나는 약리학적으로 더 활동적이다. 몇몇 경우에, 원치 않는 부작용 또는 심지어 독성 효과는 비활성 에반토머(이상형체)와 함께 발생할 수 있다.[16] 부작용이 그리 심각하지 않더라도, 비활동적인 에반토머는 신진대사를 해야 하는데, 이것은 이미 스트레스를 받고 있는 환자의 시스템에 불필요한 부담을 준다. 항산화제 사이의 활동에서 큰 차이는 제약, 농약 및 향료와 같은 다른 화학적 실체들의 항독성 순도에 대한 정확한 평가의 필요성을 나타낸다. 더구나 치랄 환경인 생물학적 시스템에 인종적 치료제를 배치하는 순간 항저항 흡수, 분포, 신진대사 및 제거(ADME) 과정으로 인해 50:50이 되지 않는다. 따라서 개별 항항생성 프로파일을 추적하려면 키랄 분석 도구가 필요하다.

치랄 기술은 특히 치랄 크로마토그래피 영역에서 비대칭 합성[17] 및 항억제 분석과 관련된 능동적인 주제다. 치알 기술의 발전으로 현재 경혈성 의약품으로 시판되고 있는 다수의 의약품들이 치알 특화 제품이나 치알 스위치로 재평가를 받고 있다.[18][19][20][21] 단일 항산화제나 경혈성 약물을 육성하기로 선택했음에도 불구하고, 현재의 규제 환경에서는 항억제적 조사가 필요할 것이다. 이는 의약품 개발 과정에 관여하는 제약 분석가들과 크로마토그래프 작가들에게 큰 도전이 되고 있다. 제약 연구 및 개발에서 항정신성 약물 작용 및 처분, 키랄 순도 평가, 제제 및 생산 중 스테레오 화학적 안정성 연구, 투여량 형태 평가, 치랄 약물의 항정신성 생체이용률 및 생체 동등성 조사를 이해하기 위해 스테레오화학 분석 방법론이 필요할 수 있다.gs. 제약 응용 외에도 키랄 분석은[22] 생물학적, 환경적 샘플의 연구와 법의학 분야에서 중요한 역할을 한다.[23] 2010년부터 2020년까지의 치랄 분석 방법과 응용은 최근에 전면적으로 검토되고 있다.[24] 키랄 분석의 새로운 경향과 약물 발견과 개발 과정에 적용되는 것과 관련된 LCGC에는 기사, 칼럼, 인터뷰가 많다.[25][26][27][28][29]

키랄 검사를 위해서는 올바른 키랄 환경을 갖추어야 한다. 이것은 평면 편광 광선, 추가 치랄 화합물 또는 자연의 선천적인 운율을 이용함으로써 제공될 수 있다. 키랄 분석 전략은 물리, 생물학, 분리 과학 기법을 통합한다. 항억제 분석에서 가장 많이 사용되는 기법은 분리 과학 기법, 특히 치랄 크로마토그래피 방법 또는 치랄 크로마토그래피 기법이다. 오늘날 CSP는 다당류, 사이클로덱스트린, 글리코펩타이드 항생제, 단백질,[30] 피르클, 크라운 에테르 등을 포함한 다양한 치랄 선택기를 기반으로 상용화된다.

키랄 크로마토그래피

이 용어는 매우 유명해졌고 실제로도 흔히 사용되고 있다. 그러나 적절한 표현은 "항체적 크로마토그래피"[31]이다. 치알 크로마토그래피는 분석적 및 준비적 척도로 순수 항산화제 분리는 물론 항산화제 순도 결정을 위해 가장 선호하는 기법으로 변모했다. 치랄 크로마토그래픽 측정은 항억제적 합성 또는 분리와 관련된 모든 연구의 첫 번째 단계다. 이것은 기법의 사용을 포함한다. 가스 크로마토그래피(GC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 치랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 모세관 전기 크로마토그래피(CE),[32] 박층 크로마토그래피(TLC) 등이다.[33][34][35][36][37] 수행한 문헌 조사 결과는 HPLC 기반 키랄 어세이(chiral assay)를 사용 중인 가장 지배적인 기술로 식별한다.[38] Chiral 분리 및 분석을 위한 다양한 분석 방법의 개요가 표에 열거되어 있다.[39][40][41]

키랄 분석을 위한 분석 방법 요약
방법 원칙 및 적용에 대한 간략한 설명
크로마토그래픽
치랄 HPLC 치랄 HPLC는 직접 또는 간접 분리 모드에 의해 항산화제를 분리하는 데 사용된다. 경기 동료 또는 두 명의 항정신병자의 기준 표준을 사용할 수 있는 경우 항정신병 순도를 점검하기 위해 광범위하게 고용된다. 에나토머와 경주용 동료와 구별 가능, (+)와 (±) 사이)
치랄 GC GC를 사용한 치랄 분리의 대부분은 치랄 선택기로서 사이클로덱스트린 유도체를 사용하여 이루어진다. 이 방법을 사용하여 에나토머와 경주용 동료(+)와 (-) 및 (±)를 구별할 수 있다.
초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 원칙은 HPLC와 매우 유사하다. 그러나 SFC는 일반적으로 이산화탄소를 이동 단계로 사용한다. 따라서 전체 크로마토그래픽 유로를 가압할 필요가 있다. SFC는 에반토머와 에반토머를 경기 동료와 구별할 수 있다. (+)는 (-) 및 (±)와 구별할 수 있다.
치랄 모세관 전기영양증(CE)[42] 치랄 CE는 치랄 선택기로 사용되는 사이클로덱스트린으로 복잡한 형성에 의한 항산화제의 분리에 크게 기초하고 있다. 에나토머와 경기 동료와의 구별 가능; (+)와 (-) 및 (±) 사이
분광학
폴라리메트리 편광 분석은 치르탈 분자의 선천적인 특성을 이용하여 평면으로 편광된 빛을 균등하고 반대 방향으로 회전시킨다. 이 방법을 사용하여 에나토머와 경주용 동료(+)와 (-) 및 (±)를 구별할 수 있다.
광학 회전 분산(ORD) ORD는 사용되는 빛의 파장의 함수로 치알화합물의 측정된 광학적 활성을 플로팅하여 얻은 곡선이다. 에나토머 및 경주용 동료와 구별(+) 및 (±)
순환 이분법 
(CD)
CD는 치랄화합물에 의한 좌우 원형 편광광의 차등 흡수를 측정한다. 이러한 지혈 기법을 사용하여 항산화제를 식별하거나 결정할 수 있다.
핵자기공명(NMR) 키랄 시약 또는 키랄 용해 시약을 사용하여 수행된 NMR 분광법. 항정신병자뿐만 아니라 경기동료도 구별할 수 있음
적외선(IR) (±)에서 (+) 또는 (-) 또는 (-)와 (±) 사이의 거리가 아닌, 경주용 동료와 그 에나토머를 구별하십시오.
칼로리메트리
차동 스캔 열량계(DSC) 기초 원리는 온도 함수로서 표본에 의해 흡수되거나 진화된 에너지를 측정하는 것이다. 데이터는 에반토머와 레이싱메이트를 구별할 수 있지만, 에반토머는 미러-메이지와 구별할 수 없다.

원리 - 에나토머 분리

동위원소/아키랄 환경에서 항산화제는 동일한 물리화학적 특성을 나타내며, 따라서 이러한 조건에서는 구별할 수 없다. 치랄 분자의 분리에 있어 도전은 올바른 치랄 환경을 구축하는 것이다. 크로마토그래픽 시스템에는 중요한 치랄 환경을 제공하도록 조작할 수 있는 치랄 분석 물질(CA), 이동 위상 및 정지 위상의 세 가지 변수가 있다. 전략은 이러한 변수를 키랄 보조 장치(치랄 선택기, CS)와 상호작용하도록 하는 것이다. 치랄 보조 장치는 서로 다른 물리화학적 특성을 가지고 있고 항산화제를 분리할 수 있는 이질화 복합체를 형성한다. CS-CA 종 사이에 형성된 이질성 복합체의 성질에 근거해 엔노머 분리 신화를 간접 에노머 분리 모드와 직접 에노머 분리 모드로 분류한다.

에반토머의 간접 분리

간접 에노머 분리는 관심 있는 치랄 분석 물질(CA)과 적절한 반응성 CS(이 경우 그것은 에노푸레 치랄 유도 물질, CDA) 사이의 상호작용을 수반하여 아킬랄 크로마토그래피 기법으로 분리할 수 있는 공동발효 이질화 복합체를 형성한다. 치료제는 종종 반응성 기능 그룹(아미노, 히드록실, 에폭시, 카보닐, 카복실산 등)을 구조물에 함유한다. 그것들은 항산화 순수 치랄 유도제를 사용하여 공동 결합 이질화 유도체로 변환된다. 따라서 항산화물질과는 달리 형성된 이산화질소는 아키랄 환경에서 서로 다른 물리화학적 특성을 보이며, 결국 정지상에서의 차분 유지 시간의 결과로 분리된다.[43][44][45][46][47] 이 접근법의 성공은 안정적인 항정신병 바이러스 유도제(CDA)의 가용성과 이질성 파생물의 공동 형성을 위한 치랄 약물 분자에 적합한 반응성 기능 그룹의 존재에 달려 있다. 인종적 반응(R,S)- 치랄 및 화학적으로 순수한 치랄 유도제를 사용한 약물(R'-CDA)은 이질 제거제, (R)-마약-(R)-마약-(S)-마약-(R'-)-마약-(R')-마약-(R'-)-마약- CDA를 제공한다. Chiral derivatization reaction scheme은 오른쪽의 박스에 설명되어 있다.

간접 항산화 물질 분리 - 키랄 유도체화

항산화제와는 대조적으로, 이산화질소들은 다른 물리화학적 특성을 가지고 있어서 정기적인 아치랄 정지 단계에서 분리가 가능하다. 간접 방법론의 주요 이점은 기존의 아치랄 고정 위상/이동 위상 시스템이 생성된 이염 제거기의 분리에 사용될 수 있다는 것이다. 따라서 크로마토그래픽 조건에서 상당한 유연성을 확보하여 원하는 분리를 달성하고 대사물과 내생물질의 간섭을 제거할 수 있다. 또한 CDA와 크로마토그래픽 검출 시스템의 현명한 선택에 의해 방법의 민감도를 높일 수 있다. 그러나 난독성 분석에 대한 이러한 간접적인 접근방식은 몇 가지 잠재적인 문제를 가지고 있다. 여기에는 유도체화를 위한 항산화 물질에 대한 적절한 기능 그룹의 가용성, CDA의 항산화 순도, 유도체화 중 CDA의 레이스화, 유도체화 중 분석물질의 레이스화 등이 포함된다. 그러나 현재 간접 분석 접근법의 적용은 감소하고 있다.

에나토머 직접 분리

직접 항산화 물질 분리는 치랄 선택기/차별제와 분석 물질(약물 항산화 물질) 사이에 공동의 이염화성 복합체가 아닌 과도성 형성을 포함한다. 이 접근법에서는 역방향으로 형성된 비동결성 이염화성 복합체 사이의 미묘한 에너지 차이를 키랄 인식에 활용한다. 직접 크로마토그래픽 엔antiomer 분리는 두 가지 다른 방법으로 달성될 수 있다. 치랄 이동상 첨가제와 치랄 정지상 모드.[48]

CMPA(Chiral Mobile Phase Addression)

이 접근법에서는 항항생적으로 순수한 화합물인 키랄 선택기가 이동 단계에 추가되고 기존의 아키랄 기둥에서 분리가 발생한다. 에나토머의 혼합물이 크로마토그래픽 시스템에 도입되면 개별 에나토머는 치랄 이동상첨가물과 함께 과도 이뇨제 복합체를 형성한다. 치랄 이동상 첨가 기법에서는 두 가지 가능한 메커니즘이 작동할 수 있다: 한 가지 가능성은 CMPA와 항균제가 이동상에서의 이염 제거기를 형성할 수 있다는 것이다. 또 다른 것은 정지 위상이 CMPA로 코팅되어 크로마토그래픽 분리 과정 중에 항항성 쌍과 이질성 교호작용을 일으킬 수 있다는 것이다. 정지 단계와 채택된 이동 단계의 특성에 따라 두 메커니즘이 모두 발생할 수 있다는 것이 관찰된다.[49] 최근 이 방법은 제한된 응용을 찾아낸다.

치랄 정지상(CSP)

직접 항체 분리에서 가장 인기 있는 접근방식은 치랄 고정 단계의 사용이다. 이 경우 키랄 선택기의 부위는 정지 단계에 있다. 정지 위상은 치랄 분자(선택자)의 단일 엔노머가 코팅/어드밴스드 또는 화학적으로 연결되어 있고 치랄 정지 위상을 형성하는 표면에 있는 불활성 고체 지지대(일반적으로 실리카 미세입자)로 구성된다. 흔히 사용되는 치랄 선택기에는 다당류, 단백질, 사이클로덱스트린 등이 있다. Chiral 고정 위상 개발과 Chiral 분석의 적용에 대한 흥미로운 검토가 LCGC 매거진, 2011에 게재되었다.[50]

키랄 인식

달글리시 모형

키랄 인식은 키랄 문구 단계가 거울-이미지 분자와 다르게 상호작용하여 분리될 수 있다는 것을 의미한다. CSP를 사용한 항항체 분해능의 메커니즘은 일반적으로 정지 단계에서 분석 물질과 치랄 선택기 사이의 "3점" 상호작용 모델(그림.1). 달글리쉬 모델로도 알려져 있다.[51] 이 모델에서, 키랄 인식과 따라서 분석물질의 항균제 분해능이 CSP에서 일어나려면 세 가지 동시 상호작용에 관여해야 한다. 이는 항산화제 중 하나가 CSP에 부착된 키랄 선택기의 무료 사이트와 좋은 상호작용을 할 수 있다는 것을 의미한다. 거울-이미지 파트너는 두 개 또는 한 개 사이트에서만 상호작용할 수 있다. 그림에서 에반토머(a)는 CSP의 무료 사이트(X', Y', Z')와 3점 상호작용에 대한 리간드(X, Y, Z)의 정확한 구성을 가지고 있는 반면, 거울 이미지(b)는 한 사이트에서만 상호작용할 수 있다. 점선(-----)은 무료 사이트와의 상호 작용을 나타낸다.

이렇게 형성된 이질화 복합체들은 서로 다른 상호작용 에너지를 가질 것이다. 보다 안정적인 콤플렉스를 형성하는 에반토머는 에너지가 높은 안정성이 떨어지는 콤플렉스에 비해 에너지가 적고 정지단계에서 더 오래 머무를 것이다. 키랄 분리의 성공은 기본적으로 역방향으로 형성된 비동결 과도성 이질성 복합체들 사이의 미묘한 에너지 차이를 조작하는 데 달려 있다. 에너지 차이는 항우울증의 크기를 반영한다. 이동 단계는 이질화 복합체를 안정화하여 치랄 분리에 큰 역할을 한다. 이 단순화된 2분자 상호작용 모델은 이론적 목적에 적합한 치료법이다. 이동 단계는 키랄 인식 메커니즘에서 핵심적인 역할을 한다. MP의 성분(벌크 용매, 수정자, 완충염, 첨가제 등)은 CS 및 CA 분자의 순응성 유연성은 물론 이온화 정도에 영향을 미친다. 분석 물질-선택자 상호작용에 관련된 상호작용의 유형은 사용된 CSP의 특성에 따라 다르다. 여기에는 수소 결합, 쌍극자-디폴, π-자극, 정전기, 소수성 또는 강체 상호작용 및 포함 복합형성이 포함될 수 있다.

클래식 키랄 선택기 및 CSP

효율적인 치랄 선택기 개발을 위한 강도 높은 연구는 1300개 이상의 CSP를 합성한 결과를 가져왔고 200개 이상의 CSP가 상용화되어 시장에서 구할 수 있게 되었다.[52] 가장 많이 사용되는 치랄 선택기를 분류하여 표에 제시한다.

클래식 키랄 선택기
CSP 유형 화학 키랄 구분 메커니즘 적재용량[53]

mg/g(CSP)

고분자 다당류 H-본딩, 쌍극-디폴 상호작용; 포함 이온 복합체도 중요한 역할을 한다. 5-150
단백질 소수성 및 정전기 상호작용 0.1 - 0.2
매크로사이클 네이티브 및

파생된 사이클로덱스트린

포함 복합체, H-bonding, 용융제(solute)가 CSP 내의 캐비티에 들어가 포함 복합체를 형성함 0.1 - 0.5
글리코펩타이드 항생제 H-본딩, π-π 상호 작용, 쌍극자 자르기, steric, 소수성 포켓 0.1 - 0.5
크라운 에테르 0.1 - 0.5
저분자중량

비늘판

피르클형 H-본딩, π-π 교호작용, 쌍극자포장 1-50
리간드 교환 금속과의 조정 콤플렉스 0.1 - 0.5

다당류 CSP

배경

1980년, 치랄 크로마토그래피 수행 시장에서 이용할 수 있는 치랄 정지 단계가 단 한 차례도 없었다는 사실은 놀라운 일이다. 그러나, 1980년대 후반에, 특히 일본의 오카모토, 미국의 피르클과 암스트롱, 독일의 슈리그와 쾨니그, 오스트리아의 린드너, 스위스의 프랑코테의 추진 하에, 항억제 크로마토그래피에 관한 주제는 점점 더 많은 관심을 끌었다.[54] 아밀로스와 셀룰로오스인 다당류는 지구상에서 가장 풍부한 치랄 고분자를 형성한다. 이러한 자연적으로 발생하는 다당류는 중요한 종류의 치랄 선택기의 기초를 형성한다.

화학

아밀로오스, 셀룰로오스 등은 분해능이 떨어지고 취급이 어려워 사용이 불가능하다. 그러나 이러한 중합체의 카르바메이트와 벤조산염 유도체, 특히 아밀로스와 셀룰로오스는 크로마토그래픽 분리를 위한 키랄 선택기로서 우수한 성질을 보여준다. 다당류 기반 CSP는 상당수의 다당류 기반 CSP가 치랄 분리를 위해 많은 수의 다당류 기반 CSP가 상업적으로 이용 가능하다. 이러한 CSP는 광범위한 치랄 분석물질을 해결할 수 있는 엄청난 치랄 인식 능력을 보여주었다. 이들 CSP 중 상당수는 다이켈화학이 시판한 것으로, 인기 있는 CSP 중 일부가 표에 실려 있다.

다당류형 치랄 고정 단계에 통합된 인기 치랄 선택기
# 흡착식/정지 단계 설명 키랄 정지 단계(무역명)
1. 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트) 키랄셀 OD®(다이켈)
2. 셀룰로오스 트리스(4-메틸벤조이트) Chiralcel OJ® / Lux® Cellulose-3 (Phenomenex)
3. 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐카바메이트) 치랄팍 AD®(다이켈)
4. 아밀로스 트리스-아메틸벤질카바메이트 치랄팍 AS® (다이켈)
5. 셀룰로오스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트) 치랄셀 OZ® (다이켈)
6. 아밀로오스 트리스(5-클로로-2-메틸페닐카르바메이트) 치랄셀 AI®(다이켈)
7. 아밀로오스 트리스(3-클로로-4-메틸페닐카르바메이트) 쉬얼팍 AZ®(다이켈)
8. 셀룰로오스 트리스(4-클로로-3-메틸페닐카르바메이트) 키랄셀 OX®(다이켈)
9. tris(3,5-dimethylphenyl) 카바모일 셀룰로오스 셀룰로오스 셀렉터 RegisCell®
10. tris(3,5-dimethylphenyl) 카바모일 아밀로스 셀렉터 RegisPack®

이러한 CSP는 NP/RP 및 SFC와 호환되며 분석, 반사전 및 준비 분리에도 사용된다. 서로 다른 연구소에서 행해지는 많은 선별 연구 연구는 치랄셀 OD, 치랄셀 OJ, 치랄팍 AD, 치랄팍 As 등 4개의 CSP가 적응성과 높은 부하 능력으로 인해 치랄 분리의 80% 이상을 해결할 수 있다는 것을 시사한다.[55][56][57] 이 4개의 다당류 치랄 정지 페이즈는 "황금 4"라고 불린다.[58]

다당류 CSP는 고분자 치랄 셀렉터(아밀로스/셀룰로스 박사)가 물리적으로 코팅(코팅 CSP)되거나 화학적으로 고정(불균형 CSP)되는 고품질 실리카 서포트로 준비된다. 분리 작업은 정상 위상, 역상, 극성 유기 모드에서 수행할 수 있다. 코팅된 다당류 CSP 용매 선택 시 주의하여 작업해야 한다. 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 에틸 아세테이트, THF; 1,4-다이옥산, 아세톤, DMSO 등과 같은 극단적인 용제를 사용해서는 안 된다. 소위 "비표준" 용제는 실리카를 용해시키고, 되돌릴 수 없이 정지 단계를 파괴할 것이다. 이러한 코팅 단계가 많은 용제에 대한 제한된 저항은 고정된 다당류 CSP의 개발을 이끈다. 아래 표는 상업적으로 사용할 수 있는 고정식 CSP의 일부와 접근 가능한 모든 곳에 대한 교체를 보여준다.[59][60]

고정된 키랄 정지 페이즈
# 치랄 셀렉터/어도벤트 화학 키랄 정지 단계/공급업체
다이켈® 페노메넥스® 롭실®
1 아밀로스 트리스(3,5-디메틸페닐) 카르바메이트(Chiralpak® AD와 동일) 치랄팍® IA 룩스® i-아밀로스-1 레프로실® MIA
2 셀룰로오스 트리스(3,5-디메틸페닐)카르바메이트(치랄셀® OD와 동일) 치랄셀® IB ----- 리프로실® MIB
3 셀룰로오스 트리스(3,5-디클로로페닐)카르바메이트 치랄셀® IC 룩스® i-첼룰로스-5 레프로실® MIC
4 아밀로오스 트리스(3-클로로페닐)카르바메이트 치랄팍® ID ----- -----
5 아밀로스 트리스(3,5-디클로로페닐)카르바메이트 치랄팍® IE ----- -----
6 아밀로오스 트리스(3-클로로,4-메틸페닐)카르바메이트 치랄팍® IF ----- -----
7 아밀로오스 트리스(3-클로로,5-메틸페닐)카르바메이트 치랄팍® IG ----- -----

이러한 고정된 CSP는 훨씬 더 견고하며 "비표준" 용제를 사용할 수 있다. 따라서 공동 솔벤트의 선택의 폭을 넓힌다. 고정된 CSP의 주요 강점은 이동상 구성 선택 시 높은 용매 다용도, 강화된 샘플 용해성, 높은 선택성, 견고성과 확장된 내구성, 뛰어난 칼럼 효율성 및 에노머 분해 시 넓은 적용 영역이다. 용제는 HPLC MD의 핵심 요인이다. 더 많은 용제는 샘플 용해도를 개선하고 분해능을 향상시키며 효과적인 치랄법 개발을 가능하게 한다.

메커니즘

중합체 내에서 치랄 환경의 수가 생성된다. 인접한 포도당 단위와 다당체 체인 사이에 공간/채널 사이에 충치가 형성된다. 이러한 치랄 충치 또는 채널은 치랄 구별 능력을 다당류 CSP에 제공한다. 치랄 차별의 메커니즘은 잘 이해되지 않지만 분석 물질 분자와 CSP의 에스테르 또는 카르바메이트 연결 사이의 수소 결합과 쌍극-디폴 상호작용을 수반하는 것으로 생각된다.

적용

이러한 CSP의 적용으로는 메토프로롤과[61] 셀리프로롤과 같은 β-아드레날린 차단제의 직접 치랄 분석,[62] 칼슘 채널 차단제, 펠로디핀[63], 항경련제 에토틴 등이 있다.[64]

매크로순환CSP

CSP에서 키랄 구분을 달성하는 흥미로운 방법은 키랄 공동이 있는 선택기를 사용하는 것이다. 이러한 키랄 선택기는 고정 위상 지지 재료에 부착되어 있다. 이 범주에는 기본적으로 세 가지 유형의 캐비티 치랄 선택기가 있는데, 사이클로덱스트린,[65] 크라운 에테르[66], 매크로사이클릭 글리코펩타이드 항생제가 있다.[67] 이 가운데 사이클로덱스트린 기반의 CSP가 인기다. 이러한 유형의 CSP에서 항정신성 게스트-호스트 상호작용은 키랄 구분을 지배한다.

사이클로덱스트린형CSP

사이클로덱스트린(CD)은 각각 α, β, γ 사이클로덱스트린으로 지정된 6개, 7개 또는 8개의 포도당 단위의 주기적 올리고당이다. 아래 다이어그램에 설명되어 있다. 다니엘 암스트롱은 마이크로엘과 사이클로덱스트린 기반의 분리의 선구자로 여겨진다. 사이클로덱스트린은 암스트롱 공정에 의해 실리카에 공동 부착되며 안정적인 CSP를 제공한다.[68] 1차 히드록실 그룹은 변경된 실리카 표면에 CD 분자를 고정하는 데 사용된다. CD는 건물블록, 포도당 단위의 선천적인 운율 때문에 키랄이다. 사이클로덱스트린에서 포도당 단위는 α-(1,4)- 연결된다. CD의 모양은 줄인 원뿔처럼 보인다(스케치 참조. 원뿔의 안쪽 표면은 적당한 소수성 주머니를 형성한다. CD-캐비티의 폭은 존재하는 포도당 단위의 양으로 식별된다. 사이클로덱스트린에서는 2차 히드록실 그룹(OH-2 및 - 3)이 공동의 상부 림에 선을 긋고, 필수적인 6-히드록실 그룹이 하부 림에 위치한다. 히드록실 그룹은 치랄 결합점을 제공하는데, 이는 항우울제의 근본으로 보인다. 아폴라 글리오시드 산소는 혈당을 소수성으로 만들고 분석 물질의 소수성 혼합물의 포함을 보장한다. 피트 내부의 소수성 연결부와 결합되는 피트의 하구에 있는 분석 물질과 2차 히드록실 그룹의 극 영역 사이의 상호작용은 독특한 2점 적합성을 제공하며 항항성성으로 이어진다.

토종 사이클로덱스트린의 구조

사이클로덱스트린 단계의 선택성은 단순한 적합치 않은 기하학적 기준에 기초하기 때문에 분석 물질의 크기와 구조라는 두 가지 주요 요인에 따라 달라진다. 방향족 링 또는 사이클로알킬 링은 분석 물질의 입체적인 중심 근처에 부착해야 한다. 분석 물질 치랄 중심 또는 근처에 있는 대체 물질은 H-본딩을 통해 CD 공동 입구에 있는 히드록실 그룹과 상호작용할 수 있어야 한다.[69] α-사이클로덱스트린은 작은 방향성 분자를 보유하고 있으며, β-사이클로덱스트린은 나프틸 그룹과 대체 페닐 그룹을 모두 포함하고 있다. CD의 수용성 호환성과 그 고유한 분자 구조는 CD 결합 단계를 약물의 치랄 HPLC 분석에 사용하기에 매우 적합하게 만든다. CD의 또 다른 장점은 그것들이 다른 CSP들보다 일반적으로 덜 비싸다는 것이다. CD CSP의 주요 단점 중 하나는 CD 캐비티에 들어갈 수 있는 화합물로 한정되며, 분석물질의 사소한 구조적 변화는 분해능에 대한 예측 불가능한 효과로 이어지고, 효율성이 저하되고 용출질서를 반전시킬 수 없다는 것이다.

사이클로덱스트린의 원뿔 모양 스케치

프로프라놀올, 메토프로롤, 클로로페니라민, 베라파밀, 헥소바르비타아이, 메타돈 등의 에나토머는 고정된 β-사이클로덱스트린을 사용하여 분리되었다.[70]

처음에 천연 CD는 키랄 선택기로 사용되어 왔다. 이후 CD 분자에 존재하는 2차 히드록실 그룹을 유도하여 변형된 사이클로덱스트린 구조가 준비되었다.[71][72] 이러한 추가 기능 그룹을 통합하면 키랄 포켓을 수정하고 추가 보조 상호 작용 사이트를 생성하여 키랄 인식 능력을 향상시킬 수 있다. 이 접근방식은 분리될 수 있는 대상 치랄 분석 물질의 범위를 확장할 수 있었다. NSAID 범주의 이부프로펜, 수프로펜, 플로르비프로펜 등 유도성 CD와 메토프로롤, 아테놀과 같은 b-차단제를 사용하여 다수의 치랄제약들이 해결되었다.[73] 시판 가능한 사이클로덱스트린 기반의 치랄 고정단계에 대한 간략한 목록이 아래 표에 제공되어 있다.[74]

상용화된 사이클로덱스트린형 CSP 요약
키랄 정지 단계(브랜드명) 키랄 선택기/화학 설명 모드 업체/주요 유통업체
사이클로본드® 1세 2000 천연 β-사이클로덱스트린 RP, PO 첨단 분리 기술(Astec), 휘파니, NJ
사이클로본드® 2세 천연 natural-사이클로덱스트린 RP, PO 아스텍
사이클로본드® 3세 천연 α-사이클로덱스트린 RP, PO 아스텍
사이클로본드® I 2000 AC 아세틸화 β-사이클로덱스트린 RP, PO 아스텍
사이클로본드® 1세 2000 SP (S)-히드록시프로필 β-사이클로덱스트린 RP, PO 아스텍
사이클로본드® I 2000 SN (S)-1(1-나프틸)에틸 카바모일-β-사이클로덱스트린 RP, NP, PO 아스텍
사이클로본드® 1세 2000 RN (R)-1(1-나프틸)에틸 카바모일-β-사이클로덱스트린 RP, NP, PO 아스텍
사이클로본드® I 2000 DMP 3,5-디메틸페닐카바모일-β-사이클로덱스트린 RP, NP, PO 아스텍
사이클로본드® 2세 AC 아세틸화 γ-사이클로덱스트린 RP, PO 아스텍
사이클로본드® 3세 AC 아세틸화 α-사이클로덱스트린 RP, PO 아스텍
치라덱스® 네이티브 α-사이클로덱스트린 RP, PO 독일 머크
치라덱스® 감마 네이티브 γ-사이클로덱스트린 RP, PO 머크
참고: RP, 역상; PO, 극성 유기; NP, 정상상.

글리코펩타이드형 CSP

암스트롱은 1994년 액체 크로마토그래피용 키랄 선택기의 새로운 종류로 매크로사이클릭 글리코펩티드(glycopeptide)를 도입했다.[75] 현재 판코마이신, 티코플라닌, 리스토세틴은 각각 지로바이오틱 V, 지로바이오틱 T, 지로바이오틱 R이라는 브랜드명으로 판매되고 있다. 이 주기적인 글리코펩타이드에는 여러 개의 치랄 중심과 부유 설탕 뚜껑이 부착된 컵 모양의 포함 영역이 있다. 단백질 치랄 선택기와 유사하게, 원형질 순환 글리코펩타이드들은 펩타이드와 탄수화물 결합 부위로 구성되어 있어서, 포함 복합화의 형성과 함께 다른 상호작용 모드의 가능성으로 이어진다. 이 키랄 선택기에서 캐비티는 CD보다 낮으며, 따라서 상호작용이 약하며, 단계 간 용해성 교환이 더 빠르고 칼럼 효율이 더 높다. 정상 위상, 역 위상, 극성 유기 위상에서 작동한다.

CSP의 글리코펩타이드 항생제 등급의 복잡한 구조적 특성은 분자 수준에서 치르마 인식 메커니즘의 이해를 까다롭게 만들었다. 예를 들어, 밴코마이신 분자는 분자에 18개의 입체적인 중심부를 가지고 있고 복잡한 사이클로덱스트린과 같은 치랄 환경을 제공한다. 사이클로덱스트린의 단일 바구니에 비해 밴코마이신은 3개의 바구니로 구성되어 있어 적절한 객 분자를 더욱 복잡하게 포함하고 있다. 매력적인 힘은 π-π 상호작용, 수소 결합, 이온 상호작용, 쌍극 적층 등을 포함한다. 카복실산과 컵 가장자리에 위치한 2차 아민 그룹은 이온 상호작용에 참여할 수 있다. 반코마이신 정지 페이즈는 역방향, 정상 및 극성 유기 페이즈 모드로 작동한다.

지로바이오틱 CSP를 사용하여 광범위한 치랄 분석이 수행되었다.[76] 고혈압 치료제 바이즈. 옥스프레놀롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤은 반코마이신과 티코플라닌 치로바이오틱 CSPS를 사용하여 분리되었다. NSAID 약품 케토프로펜과 이부프로펜은 리스토세틴 CSP를 사용하여 분리되었다.

크라운 에테르형 CSP

사이클로덱스트린형 CSP와 같은 크라운 에테르에는 치랄강(chiral coli)이 들어 있다. 크라운 에테르를 실리카 표면에 고정시켜 키랄 고정 단계를 형성한다. 크라운 에테르에는 충치 안에 산소 원자가 들어 있다. 산소 사이의 무극성 에틸렌 그룹을 포함하는 순환 구조가 소수성 내강을 형성한다. 크램 등은 치랄 크라운 에테르를 기반으로 CSP를 도입해 아미노산 분리를 이뤄냈다.[77] 크라운 에테르 기반 엔antiomer 분리의 기초가 되는 중요한 키랄 인식 원리는 분석 물질의 양성자 1차 아미노 그룹과 크라운 구조의 에테르 옥시겐 사이에 수많은 수소 결합의 형성에 기초한다.[78] 이 구조 요건은 아미노산, 아미노산 유도체와 같은 치랄 중심부에 인접한 일차 아미노군이 있는 치랄 화합물에 크라운 에테르형 CSP의 적용을 제한한다. 크라운에테르형 CSP 분야에서의 발전이 검토되었다.[79]

단백질형 CSP

단백질은 복잡하고 분자량이 많은 생물 고분자 입니다. 그것들은 본질적으로 L-아미노산으로 구성되어 있으며, 주문된 3D 구조를 가지고 있다. 그것들은 작은 분자와 입체적으로 결합/상호작용을 하는 것으로 알려져 있으며, 약물 분자의 키랄 분리를 위한 매우 다용도적인 CSP가 된다. 헤르만손은 이 성질을 이용하여 실리카 표면에 단백질을 고정시킴으로써 CSP의 수를 개발했다.[80] 역상 모드(인산염 완충기 및 유기 수식기)에서 작동한다.

단백질 중합체는 분자 내 결합이 다르기 때문에 뒤틀린 형태로 남아 있다. 이러한 결합은 단백질 분자에 존재하는 다른 종류의 키랄 루프/그루브를 생성한다. 단백질의 분리 메커니즘은 분석 물질이 치랄 표면을 지향하는 소수성 및 극성 상호작용의 고유한 조합에 의존한다. H-본딩과 전하 전달도 항우울증에 기여할 수 있다. 단백질에 의한 키랄 구별의 메커니즘은 대부분 복잡한 성질 때문에 잘 확립되어 있지 않다. α-아시드 당코프로틴(enantiopac; chiral-AGP), 난보뮤코이드 단백질(Ultron ES DVM), 인간 혈청 알부민(HSA)을 포함한 여러 단백질 기반 CSP가 치알약 분석에 채택되었다.[81] α-AGP CSP(chiral AGP)는 생물학적 매트릭스에서 아테놀 인안티오머의 정량화,[82] 경락 메토프로롤의 약동학 조사를 위해 고용되었다.[83] 단백질 기반 CSP의 주요 약점은 낮은 적재 용량, 단백질 단계가 비싸고, 매우 연약하며, 다루기 섬세하며, 매우 낮은 기둥 효율로 용출 순서를 바꿀 수 없다는 것이다.

피르클형 CSP

Pirkle과 동료들은 충전 전달 복합화와 동시 수소 결합을 기반으로 한 다양한 CSP의 개발을 선도했다.[84][85][86] 이러한 단계를 브러시형 CSP라고도 한다. Pirkle 단계는 방향족 π-acid (3,5-dinitrobenzoyI 링)와 π- 기본(나프탈렌) 파생 모델을 기반으로 한다. π-π 상호작용 현장 외에도 아미드, 요소 또는 에스테르 기능에서 제공하는 수소-본딩 및 쌍극-디폴 상호작용 현장이 있다. 달글리쉬의 모델에 따르면 강력한 3점 교호작용이 항정신분석을 가능하게 한다. 이 단계들은 π-전자-수용자, --전자-기여자 또는 don-전자-기여자 단계로 분류된다.

많은 퍼클형 CSP가 상업적으로 이용 가능하다. 그것들은 보통 위상 모드에서 가장 자주 사용된다. DNPBG(3,5-dinitrobenzoyl-phenylglycine) CSP의 이온 형태가 생물학적 유체에서 인종의 프로프라놀롤 분리를 달성하기 위해 성공적으로 채택되었다. 나프록센과 메토프로롤의 항산화제를 포함한 많은 제약 관련 화합물들이 Pirkle CSP를 사용하여 분리되었다.[87][88]

새로운 키랄 선택기 및 CSP

지난 몇 년 동안, 새로운 키랄 선택기 viz를 기반으로 CSP가 개발되었다. HPLC 치랄 분리를 위한 키토산 유도체, 시로프락탄 유도체 및 치랄 다공성 물질.[89]

키토산 파생상품 기반 CSP

사이클로프루탄 파생상품 기반 CSP

치랄 다공성 물질 기반 CSP

참고 항목

참조

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