발라놀

Balanol
발라놀
Balanol.svg
식별자
  • 2-{[2,6-디히드록시-4-({(3S,4R)-3-[(4-히드록시벤젠)아미도]아제판-4-일]옥시}카르보닐)페닐]카르보닐}-3-히드록시벤조산
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
화학 및 물리 데이터
공식C28H26N2O10
몰 질량550.150 g/140−1
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발라놀은 버티실륨 발라노이드 [1]균에 의해 생성되는 진균 대사물입니다.세린/트레오닌 키나아제 단백질인산화효소 A(PKA) 및 단백질인산화효소 C(PKC)의 잠재적 억제제로서 [2]ATP와 유사한 방식으로 결합한다.발라놀은 1993년 암을 포함한 신호 전달의 수많은 인간 질병과 관련이 있는 세린/트레오닌 키나아제 계열의 구성원인 PKC의 새로운 억제제를 찾는 과정에서 발견되었다.그러나, 발라놀에 대한 연구의 대부분은 분자 구조의 화학적 변화가 [3]PKA와의 결합에 어떻게 영향을 미치는지에 초점을 맞추고 있다.실제로 발라놀, 그 화학적으로 변경된 아날로그 및 특히 PKA와의 상호작용은 키나아제 억제에서 선택성과 단백질 유연성의 역할을 밝히기 위해 사용된다.예를 들어, PKA와 복합체의 발라놀의 X선 결정 구조는 많은 세포 [4]과정의 적절한 기능에 관여하는 또 다른 세린/트레오닌 단백질 키나제인 H. 사피엔스 Akt(PKB)의 억제제의 선택성을 부여하고 약리학적 효과를 향상시키기 위해 사용되었다.

구조.

IR 스펙트럼 분석, 수소-1 NMR, 탄소-13 NMR, 2D NMR 스펙트럼 데이터의 조합을 통해 초기에 화학구조를 특성화하였으며,[5] 1999년 PKA와 복합체 발라놀의 결정구조를 해결하였다.발라놀 분자는 벤조페논, 헥사히드로아제판, 4-히드록시 벤조일 부분의 세 가지 영역으로 구성됩니다.벤조페논과 헥사히드로아제판 부분은 에스테르 결합을 통해 연결되고, 아제판과 벤조일 부분은 아미드 [6]결합을 통해 연결된다.또한 발랄은 때때로 오피오코르딘이라고도 불리며, 발랄과 등위등각구조를 가진 균류인 코디셉스 오피오글로소이드에 의해 제조되는 항진균제이다.즉, 오피오코르딘에서는 벤조페논이 아미드를 통해 헥사히드로아제판과 대신 연결되어 있다. 4-히드록시벤조이벤조이아제 및 헥사히드로아제판이다.h 에스테르 링크.[7]

발라놀은 ATP의 집합체이며, ATP 분자의 아데닌 고리, 리보오스, 인산염기와 같은 결합을 형성할 수 있는 분자 구조의 다른 영역을 가지고 있습니다.구체적으로는 아미드 링커를 포함한 발라놀의 4-히드록시벤즈아미드 부분은 ATP의 아데닌, 리보오스 영역에 대한 헥사히드로아제판 부분은 ATP의 트리포스산에 [5]대한 벤조페논 고리에 해당한다.

키나아제 결합 및 특이성에 대한 화학적 변형의 영향을 연구하기 위해 수많은 발라놀 착향료들이 합성되었다.예를 들어, ATP의 인산염기의 유사체인 벤조페논 고리의 변형은 비정상적으로 강력하고 특이적인 단백질 키나제 [6]억제제를 생성한다.또한 이들 발라놀 착향료 중 상당수는 PKC보다 PKA에 대해 상당한 특이성을 보인다.예를 들어 벤조페논 고리(10-디옥시발라놀 생성)에서 히드록실기를 [8]제거하면 PKC 대비 PKA의 선택성이 2배 높아진다.또한 잠재적 억제 활성은 벤조페논 고리의 카르본산과 5원 또는 7원 아제판 [3]고리의 존재에 따라 달라지는 것으로 나타났다.

발라놀의 유연한 구조 또한 선택성에 중요한 역할을 한다.구체적으로는 발라놀 원위 벤조페논 고리가 회전할 수 있다.실제로 PKA와 복합체에서는 발라놀의 원위 벤조페논 고리가 인접 [5]고리와 거의 직교하는 것으로 관찰되었다.이러한 유연성은 발라놀이 다양한 단백질 키나아제에서 억제 특성을 발휘하기 위해 수많은 단백질 미세 환경에 적응할 수 있도록 할 수 있다.다른 키나아제들이 아닌 일부 키나아제들에 대한 발라놀의 선택성은 차례로 이러한 키나아제들의 촉매 ATP 결합 [6]부위에 의해 허용되는 다양한 수준의 유연성을 나타낼 수 있다.

생물 활동

발라놀은 단백질 키나아제 PKC와 [5]PKA의 가장 강력하고 자연적으로 발생하는 억제제 중 하나이다.발라놀은 원래 사람(α, β-δ, β-δ, β-δ, β-δ, β, δ, β, δ)에서 PKC와 그 많은 동형질을 억제하는 것으로 발견되었으며, 스타로스포린과 [1]유사한 억제 프로파일을 가지고 있었다.

발라놀은 [6]ATP보다 3배 큰 친화력(Ki ≤ 4nM)으로 PKC와 PKA의 촉매 도메인에 경쟁적으로 결합함으로써 기능을 방해한다.ATP 결합이 없으면 이들 키나아제들은 ATP에서 키나아제 표적 기질로 γ-인산의 전달을 촉매할 수 없어 기능을 방해한다.

바인딩

결합발라놀은 4-히드록시벤즈아미드의 수산기 산소 원자에서 벤조페논 부분의 가장 원위 카르복실 산소 원자까지 17.2Ω 확장되며, PKA의 크고 작은 촉매 엽 사이에 적합하며 효소의 활성부위 ATP 결합 균열의 안쪽 가장자리에서 바깥쪽 입까지 확장된다.구개열은 글리신이 풍부한 루프와 작은 로브를 통해 촘촘하고 유기적으로 결합할 [5]수 있습니다.

PKA의 [5]재조합 마우스 촉매 서브유닛 연구에서 관찰된 바와 같이 PKA의 ATP 결합 포켓의 각 서브부위는 발란올 분자의 치환기에 의해 점유된다.PKA의 아데닌 서브사이트는 소수성 성분을 가지고 있으며 하나 또는 두 개의 평면 순환 고리와 수소 결합을 만들기 위해 전자를 기증하고 받아들일 수 있는 잠재력을 가지고 있다.구체적으로는 Val123의 골격질소와 Glu121의 카르보닐산소원자는 4-히드록실벤조일 부분의 발란올의 단일 수산기와 수소결합을 형성할 수 있다.ATP 분자 중 Val123 아미드 수소 원자는 ATP의 푸린 고리 N1 원자로부터 전자를 받아들이는 반면, 글루121 골격 카르보닐 산소 원자는 ATP 푸린 고리 N6 원자에 전자를 기증한다.발랑올과 같은 ATP의 미메틱스는 평면 치환기가 바람직한 비극성 상호작용을 할 수 있기 때문에 소수성 아데닌 결합 포켓 안에 고정될 수 있다.리보오스 하위 부위는 발라놀의 액세판 고리에 의해 점유됩니다.구체적으로는 아제판 고리 수소의 N1 원자가 촉매 루프의 Glu170의 골격 카르보닐 산소 원자와 결합한다.또한 아제판 고리 내의 원자는 잔류물인 Gly50, Flu127 및 Glu170과 무극성 접촉할 수 있다.다른 상호작용도 일어나지만, 대부분의 극성 및 비극성 상호작용은 인산염 결합 부위로 구성된 잔류물과 상호작용하는 발라놀의 벤조페논 치환기를 포함한다.예를 들어 발라놀의 벤조페논 고리는 Leu74 및 Gln84와 같은 다양한 비관찰 잔류물 외에 글리52, Pe54, Asp184와 같은 PKA의 많은 고도로 보존된 잔류물과 상호작용한다.PKA에서 보존된 대부분의 잔류물은 ATP와 상호작용하는 반면, 비관찰 잔류물과 ATP의 상호작용은 [5]일어나지 않는다.

6개의 순서 물 분자 또한 PKA에 대한 발라놀 결합에 중요한 역할을 한다.Leu49 및 Tyr330과 같은 여러 PKA 잔류물은 보존된 물 분자와 결합합니다.이러한 물 분자는 또한 발라놀과 PKA의 촉매 균열의 잔류물 사이의 상호작용을 중재합니다. 예를 들어, 두 물 분자는 발라놀의 N1' 원자가 [5]Tyr330의 수산기와 상호작용할 수 있도록 하는 브릿지를 형성합니다.

그러나 발라놀과 ATP 결합 부위의 긴밀한 상호작용은 억제제로서의 발라놀의 효력을 이끌며 수소 결합 때문이 아니라 분자가 만드는 지배적인 비극성 상호작용 때문이다.예를 들어 발라놀의 벤조페논 고리는 글리신 리치 루프 옆에 배치되며, 더 극성 촉매 루프에서 멀리 배치된다.ATP의 삼인산염과 비교하여, 발라놀의 벤조페논 고리를 수용하는 것은 촉매 측쇄 Pe54와 Ser53의 재배치를 유도하여 바람직한 극성 및 비극성 상호작용을 가능하게 하고 이러한 키나제에 [5]대한 발라놀의 잠재적인 억제 효과에 기여할 수 있다.

다른 단백질 키나아제에 대한 작용

발라놀은 PKA와 PKC의 촉매 코어의 ATP 결합 부위에 특이적으로 작용하므로, 초기에 발라놀은 보존된 ATP 결합 부위를 공유하는 모든 세린/트레오닌 키나제를 억제할 수 있다는 가설이 제기되었다.그러나 발라놀은 모든 세린/트레오닌 키나아제를 균일하게 억제하는 것은 아니다.발탄올에 대한 선호도는 매우 다양하다.공부하다.g isoforms.[6]Ca-칼모듈린2+ 조절 키나아제, 마이트젠 활성화 단백질 키나제(MAPK/Erk1) 및 특정 사이클린 의존 키나제에는 [6]훨씬 적은 효과(Ki = 30 ~ 742nM)를 발휘한다.또한 발란올은 2개의 티로신 단백질 키나아제, SC 키나아제 및 표피 성장인자 수용체 [2]키나제를 저해하지 않는다.

레퍼런스

  1. ^ a b Kulanthaivel P, Hallock YF, Boros C, Hamilton SM, Janzen WP, Ballas LM, Loomis CR, Jiang JB, Katz B (1993). "Balanol: A novel and potent inhibitor of protein kinase C from the fungus Verticillium balanoides". J. Am. Chem. Soc. 115 (14): 6452–6453. doi:10.1021/ja00067a087.
  2. ^ a b Koide K, Bunnage ME, Gomez Paloma L, Kanter JR, Taylor SS, Brunton LL, Nicolaou KC (September 1995). "Molecular design and biological activity of potent and selective protein kinase inhibitors related to balanol". Chemistry & Biology. 2 (9): 601–8. doi:10.1016/1074-5521(95)90124-8. PMID 9383464.
  3. ^ a b Pande V, Ramos MJ, Gago F (August 2008). "The Protein kinase inhibitor balanol: structure-activity relationships and structure-based computational studies". Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. 8 (6): 638–45. doi:10.2174/187152008785133056. PMID 18690827.
  4. ^ Gassel M, Breitenlechner CB, Rüger P, Jucknischke U, Schneider T, Huber R, et al. (June 2003). "Mutants of protein kinase A that mimic the ATP-binding site of protein kinase B (AKT)". Journal of Molecular Biology. 329 (5): 1021–34. doi:10.1016/S0022-2836(03)00518-7. PMID 12798691.
  5. ^ a b c d e f g h i Narayana N, Diller TC, Koide K, Bunnage ME, Nicolaou KC, Brunton LL, et al. (February 1999). "Crystal structure of the potent natural product inhibitor balanol in complex with the catalytic subunit of cAMP-dependent protein kinase". Biochemistry. 38 (8): 2367–76. doi:10.1021/bi9820659. PMID 10029530.
  6. ^ a b c d e f g Setyawan J, Koide K, Diller TC, Bunnage ME, Taylor SS, Nicolaou KC, Brunton LL (August 1999). "Inhibition of protein kinases by balanol: specificity within the serine/threonine protein kinase subfamily". Molecular Pharmacology. 56 (2): 370–6. doi:10.1124/mol.56.2.370. PMID 10419556.
  7. ^ Saha T, Maitra R, Chattopadhyay SK (December 2013). "A unified approach to the important protein kinase inhibitor balanol and a proposed analogue". Beilstein Journal of Organic Chemistry. 9: 2910–5. doi:10.3762/bjoc.9.327. PMC 3896276. PMID 24454570.
  8. ^ Gustafsson AB, Brunton LL (August 1999). "Differential and selective inhibition of protein kinase A and protein kinase C in intact cells by balanol congeners". Molecular Pharmacology. 56 (2): 377–82. doi:10.1124/mol.56.2.377. PMID 10419557.