에이다레곤

Ada regulon

DNA 수리에서 에이다룰론은 적응반응("Aada response"라고도 알려져 있다, 따라서 명칭)에 필수적인 유전자의 집합체로서, 알킬링제의 비살상 선량에 노출됨으로써 원핵세포에서 촉발된다.이것은 세포가 독성이 있고 돌연변이 유발인 그러한 작용제의 영향을 견딜 수 있게 해준다.

아다 반응에는 아다, 알카, 알크B, 에이드B의 네 가지 유전자의 발현이 포함된다.아다 유전자의 산물인 아다 단백질은 네 가지 유전자를 모두 전사하는 활성제다.알킬화에 의해 손상된 DNA 염기는 뚜렷한 전략에 의해 제거된다.

알킬링제

알킬화에 의해 DNA를 변형시키는 돌연변이 및 발암물질 그룹의 알킬링제.알킬 염기성 병변은 복제를 금지하거나, 전사를 중단하거나, 셀 주기 체크포인트의 활성화 또는 사멸을 신호할 수 있다.포유류에서는 발암, 신경퇴행성 질환, 노화에 관여할 수 있다.알킬링제는 DNA 베이스에 있는 모든 가능한 질소 및 산소 원자에 메틸 또는 에틸 그룹을 도입할 수 있어 많은 병변을 제공할 수 있다.

대다수의 증거는 확인된 11개의 염기 수정 2개 중 3-메틸아데닌(3meA)과66 O-메틸과닌(O-meG)이 알킬화제의 생물학적 효과를 주로 담당한다는 것을 나타낸다.[1]

아다 조절 유전자의 역할

에이다 단백질은 두 개의 주요 영역인 C-단자 영역과 N-단자 영역으로 구성되며, 단백질 분해에 취약한 힌지 영역에 의해 연결된다.이러한 영역은 독립적으로 작동할 수 있다.AdaCTD는 O-meG와6 O-MeG의4 메틸 인덕트를 Cys-321 잔여물로 옮기고, AdaNTD 데메틸산염 메틸-인스포트리스터는 Cys-38 잔여물로 메틸 전달한다.[2][3][4]

알카 유전자는 글리코실라아제를 인코딩해 N-7-메틸과닌, N-3-메틸푸린, O-메틸피리미딘2 등 다양한 병변을 치료한다.[2]알카 단백질은 설탕에 부착하는 글리코사이슬 결합을 쪼개서 설탕 인산염 등뼈에서 손상된 염기를 제거하여 마비된 부위가 생성된다.AP 내핵화제, 중합효소 I, 리가아제에 의한 아바스 부위의 추가 처리를 통해 수리가 완료된다.[5]

대장균 적응반응 단백질 중 하나인 알크B는 α 케토글루타레이트/Fe(II) 의존적 메커니즘을 사용하여 화학적 산화에 의해 DNA에서 다양한 알킬 병변을 제거하여 알킬화로부터 게놈을 보호한다.[6]

AidB 단백질은 내생성 알킬링제의 분해에 참여하기로 되어 있었다.[7][8]그것은 아킬-코아 산화와 플라빈이 함유된 산화에 대한 일부 동질성을 보여준다.[7]최근의 관찰은 AidB가 이중 가닥의 DNA에 속박되어 그것의 탈핵에 참여할 수 있다는 것을 암시한다.[8]그러나 AidB의 정확한 기능을 결정하기 위해서는 추가 조사가 필요하다.

전사규정

에이다 레귤레이션 네트워크

아다 반응에는 아다, 알카, 알크B, 에이드B의 네 가지 유전자의 발현이 포함된다.아다 유전자의 산물인 아다 단백질은 네 가지 유전자를 모두 전사하는 활성제다.

에이다님은 DNA의 디메틸화에 필요한 두 개의 활성 메틸 수용체 시스테인 잔류물을 가지고 있다.에이다 단백질이 메틸 그룹을 적절한 DNA 병변에서 자신에게로 옮길 때 두 사이트 모두 메틸화 될 수 있다.이 반응은 되돌릴 수 없으며 메틸화 에이다(me-Ada)는 전사 활성제 역할을 할 수 있다.

에이다 단백질은 두 가지 다른 방법으로 에이다레곤의 전사를 활성화시킨다.ada-alkB 피연산자와 idbB 추진자의 경우, N-terminal 영역(AdaNTD)은 DNA 결합에 관여하여 RNA 중합효소 단위와 상호작용하는 반면, 메틸화 C-단자 영역(me-AdaCTD)은 RNA 중합효소의 σ70 하위 단위와 상호작용한다.이러한 상호작용은 독립적이지만, 두 가지 모두 전사 활성화에 필요하다.

알카 유전자의 활성화를 위해 AdaNTD는 RNA 중합효소의 α와 α 서브유닛 둘 다와 상호작용하며 전사를 활성화한다.에이다와 에이드B 발기인과는 대조적으로 에이다 단백질의 비메틸화 형태는 물론 에이다NTD의 메틸화 형태도 알카에서 전사를 활성화할 수 있다.

메틸화 아다는 아다와 에이드B 발기인 양쪽에서 σ뿐만70 아니라 σ에S 의한 전사도 활성화할 수 있다.[9][10]대조적으로 me-Aada는 σ에S 의해 알카 전사를 자극하지 못할 뿐만 아니라 σS 종속 전사에 부정적인 영향을 미친다.

세포 내 σS 농도는 세포가 정지 단계에 도달하면 증가하며, 이는 다시 미-아다 매개 알카 발현의 감소를 초래한다.따라서 적응 반응 유전자의 발현이 증가하면 정지 단계 동안 내생성 알킬레이터를 생성하는 유전자의 발현과 병행하여 DNA와 돌연변이 유발에 대한 알킬화 손상을 예방한다.

인간에 있어서의 아다레규언의 호몰로지

인간 세포에서 알킬전달효소 활동은 MGMT 유전자의 산물이다.[11][12]21.7 kDa MGMT 단백질은 에이다와 같은 대장균 알킬전달효소와 매우 유사한 아미노산 서열로 구성되어 있다.박테리아 효소와 대조적으로 그것은 주로 OmeG를6 수리하는 반면, OmeT에서4 알킬 유도체를 제거하는 것은 훨씬 더 느리고 훨씬 덜 효과적이다.[13][14]OmeG의6 우선적인 수리는 진핵 세포에 이익이 된다. 왜냐하면 알킬링 발암물질로 처리된 실험 동물에서 이 병변이 종양 자극에 관여하기 때문이다.

에이다와 인간 MGMT 메틸전달효소와 달리 알크B와 그 인간 호몰로겐 hABH2와 hABH3는 알킬화 베이스 손상을 직접적으로 역전시킬 뿐만 아니라, G:C와 A:T 베이스 쌍의 베이스 페어링 인터페이스를 목표로 하는 기질 특수성과 촉매적으로 그렇게 한다.[15][16][17]알크B의 결정 구조와 그 인간 호몰로뉴 hABH3는 보존된 기능 영역을 강조하면서 전체적인 접힘이 유사한 것으로 나타났다.[18]

참조

  1. ^ 가수 B(1976) 핵산의 모든 옥시겐은 발암성 에틸화제와 반응한다.네이처 264: 333–339
  2. ^ a b 린달 T, Sedgwick B, 세키구치 M, 나카베푸 Y(1988) 규정 및 알킬링 작용제에 대한 적응 반응의 표현.생화학에 대한 연례 검토.57: 133–157
  3. ^ 무어 MH, 굴비스 JM, 도슨 EJ, 뎀플 B, 무디스 PC(1994) 자살 DNA 수리 단백질의 결정 구조: 대장균에서 추출한 에이다 O6-메틸구아닌-DNA 메틸전달효소.EMBO 저널 13:1495–1501
  4. ^ He C, Wei H, Verdine GL (2003년)희생 DNA 수리 단백질인 N-Aada를 촉매 메틸 인광트라이터 수리 효소로 변환한다.미국화학회지.125: 1450–1451.
  5. ^ 볼커트, M. R. 1988알킬화 손상에 대한 대장균의 적응적 반응.환경 및 분자 돌연변이 유발 11:241–255.
  6. ^ 더위 리, 제임스 C.Delaney, Charlotte M. Page, et al., "Repair of DNA Alkylation Damage by the Escherichia coli Adaptive Response Protein AlkB as Studied by ESI-TOF Mass Spectrometry," Journal of Nucleic Acids, vol. 2010, Article ID 369434, 9 pages, 2010. doi:10.4061/2010/369434
  7. ^ a b Landini P, Hajec LI, Volkert MR (1994) 대장균 적응반응 유전자 보조B의 구조 및 전사 규제.세균학 저널.176: 6583–6589.
  8. ^ a b Rohankheedkar MS, Mulrooney SB, Wedemeyer WJ, Hausinger RP(2006) 알킬링제제에 대한 에스테리치아 대장균 적응반응의 AidB 성분은 DNA 결합 단백질을 함유한 플라빈이다.세균학 저널.188:223–230.
  9. ^ 란디니, P, L. I. 하제크, L. H. 응우옌, R. R. 버지스, M. R. 볼커트.1996.류신 반응 단백질(lrp)은 대장균 보조B 유전자의 시그마S 의존적 전사에 대한 특정 억제제 역할을 한다.분자 미생물학.20:947–955.
  10. ^ 타베나, P, B.Sedgwick. 1996.대장균에서 니트로스에 의한 내인성 메틸화제 생성.세균학 저널.178:5105–5111.
  11. ^ Harris AL, Karran P, Lindahl T (1983) 인간 림프세포의 O-Methylguanine-DNA 메틸전달효소: 구조 및 운동성 특성 및 보수결핍 세포의 부재.암 발생률 43: 3247–3252.
  12. ^ 카타오카 H, 홀 J, 카란 P(1986) 복제 세균 DNA 수리 유전자의 발현에 의한 대장균 및 중국 햄스터 난소 세포의 알킬링제 민감성 보완.EMBO 저널.5:3195–3200.
  13. ^ Brendand J, Margison GP (1986) O6-alkylguanine alkyltransferase에 대한 잘린 Eschericia 유전자 코딩의 포유류 세포에서의 표현 알킬링제의 독성 효과를 감소시킨다.발암물질 7: 2081–2084.
  14. ^ 코이케 G, 마키 H, 다케야 H, 하야카와 H, 세키구치 M(1990) 인간 O-메틸과닌-DNA 메틸전달효소의 정화, 구조, 생화학적 특성.생물 화학 저널.265:14754–14762.
  15. ^ Trewick, S. C., Henshaw, T. F., Hausinger, R. P., Lindahl, T. & Sedgwick, B. (2002) Nature 419, 174–178.
  16. ^ 팔네스, P. O., 요한슨, R. F. & 시버그, E. (2002) 네이처 419, 178–182.
  17. ^ Duncan, T, Trewick, S. C, Koivisto, P, Bates, P. A, Lindahl, T. & Sedgwick, B. (2002) Proc.나틀. 아카드.Sci. USA 99, 16660–16665.
  18. ^ Jadwiga N&Elżbieta G(2007), 박테리아 DNA 수리 유전자와 그 진핵 동음이의어: 3알킬화 DNA의 직접 수리에 있어서 알크B 디옥시제나 에이다 메틸트랜스퍼레이제.액타 생화학차 폴로니카, 제54권 제3/2007호, 459–468호.