ASH1L

ASH1L
ASH1L
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스히스톤리신메틸전달효소, MRD52와 같은 ASH1L, ASH1L1, KMT2H, ASH1
외부 IDOMIM : 60799 MGI : 2183158 HomoloGene : 10225 Gene Card : ASH1L
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

55870

192195

앙상블

ENSG00000116539

ENSMUSG000028053

유니프로트

Q9NR48

문제 99MY8

RefSeq(mRNA)

NM_018489
NM_001366177

NM_138679

RefSeq(단백질)

NP_060959
NP_001353106

NP_619620

장소(UCSC)Chr 1: 155.34 ~155.56 MbChr 3: 88.86 ~88.99 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

ASH1L(huASH1, ASH1, ASH1L1, ASH1-like, KMT2H라고도 함)은 염색체 밴드 1q22에 위치한 ASH1L 유전자에 의해 코드된 히스톤리신 N-메틸전달효소이다.ASH1L은 Drosophila Ash1(부재, 소형 또는 동종 유사)의 인간 상동어입니다.

진

Ash1은 드로소필라에서 상상의 디스크 돌연변이 표현형을 일으키는 유전자로 발견되었다.Ash1은 Hox 유전자 발현과 신체 세그먼트 [5]동일성 조절에 관여하는 전사 활성제 그룹인 단백질의 삼토락스 그룹(trxG)의 구성원이다.드로소필라 애쉬1은 삼흉과 상호작용하여 초흉반 [6]발현을 조절합니다.

인간 ASH1L 유전자는 염색체 1번 밴드 q22에서 227.5kb에 이른다.이 부위는 백혈병, 비호지킨 림프종, 그리고 일부 고형 종양과 같은 다양한 인간 암에서 재배열된다.이 유전자는 뇌, 신장, 심장에서 가장 높은 수치를 가진 여러 조직에서 10.5kb mRNA [7]전사체로 발현된다.

구조.

인간 ASH1L 단백질은 길이 2969의 아미노산으로 [8]분자량 333kDa이며, ASH1L은 SET 도메인(AWS), SET 도메인, 포스트 세트 도메인, 브로모 인접 호몰로지 도메인 및 식물 호메오도메인 핑거(PHD 핑거)와 관련된다.인간과 Drosophila Ash1은 SET 및 [7]PHD 핑거 도메인에서 각각 66%, 77%의 유사성을 공유한다.브로모도메인은 드로소필라 Ash1에 존재하지 않는다.

SET 도메인은 ASH1L의 히스톤 메틸전달효소(HMTase) 활성을 담당한다.C 말단에 SET 도메인을 포함하는 다른 단백질과 달리, ASH1L은 단백질 중간에 SET 도메인을 가지고 있다.AWS, SET, Post SET 도메인을 포함한 인간 ASH1L 촉매 도메인의 결정 구조는 2.9 angstrom 분해능으로 해결되었습니다.이 구조는 SET 후 도메인으로부터의 루프에 의해 기질 결합 포켓이 차단되었음을 나타내며, 루프의 돌연변이가 ASH1L HMTase 활성을 자극하기 때문에 이 루프가 조절 [9]역할을 하는 것으로 제안되었다.

기능.

ASH1L 단백질은 핵내 반점과 밀착성 접합으로 국소화되어 접착 매개 [7]신호에서 기능하는 것으로 가정되었다.ChIP 분석 결과 ASH1L은 활발하게 전사된 유전자의 5' 전사 영역에 결합하는 것으로 나타났다.ASH1L의 크로마틴 점유는 TrxG 관련 H3K4-HMTase MLL1의 크로마틴 점유와 유사하지만 ASH1L과 크로마틴의 연관성은 MLL1과는 독립적으로 발생할 수 있다.ASH1L은 하우스키핑 유전자의 5' 전사 영역에 결합하지만 Hox 유전자의 전사 영역 전체에 분포한다.HOXA6 및 HXA10의 최대 발현과 [10]H3K4 메틸화에 ASH1L이 필요하다.

Hox 프로모터 리포터는 Hela 세포에 구축되어 활성화 시 MLL1과 ASH1L이 모두 필요한 반면, MLL1과 ASH1L만으로는 전사를 활성화하기에 충분하지 않다.ASH1L의 메틸전달효소 활성은 Hox 유전자 활성화에 필요하지 않지만 억제 작용을 한다.K562 세포 중 ASH1L의 녹다운은 γ-글로빈 유전자의 업조절과 골수구성 마커 GPIIb 및 GPIIa의 다운조절과 리니지 마커 음성 조혈 전구세포의 ASH1L의 녹다운을 유발하며 림프성 또는 적혈구선으로의 분화가 왜곡된다.이러한 결과는 MLL1과 마찬가지로 ASH1L이 조혈모세포의 [5]골수구성 분화를 촉진한다는 것을 의미한다.

ASH1L의 HMTase 활성에 대한 생체 내 표적은 일부 논란의 주제가 되었다.Blobel의 그룹은 시험관내 ASH1L이 H3K4 펩타이드를 메틸화하며, 전사된 유전자에 걸친 ASH1L의 분포가 H3K4 [10]수준의 분포와 유사하다는 것을 발견했다.이와는 대조적으로, 다른 두 그룹은 ASH1L의 HMTase 활성이 뉴클레오솜을 [9][11]기질로 사용하여 H3K36으로 향한다는 것을 발견했다.

질병에서의 역할

ASH1L은 안면, 상완, 어깨 근육의 진행성 근육 소모를 경험하는 흔한 상염색체 지배성 근위축증에 관련되었다.분자 수준에서 FSHD는 4q35에서 정상보다 낮은 D4Z4 반복 횟수와 관련된다.FSHD 환자의 D4Z4 복사 번호 감소는 폴리콤 그룹 억제제의 불충분한 결합을 유발하여 D4Z4 반복 내의 시퀀스로 인코딩된 DBE-T라고 하는 긴 비코드 RNA의 전사를 가능하게 한다.DBE-T는 FSHD 궤적까지 ASH1L을 모집하여 H3K36 디메틸화, 염색질 리모델링, 4q35 유전자 [12]디억제를 일으킨다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000116539 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000028053 - 앙상블, 2017년 5월
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ a b Tanaka Y, Kawahashi K, Katagiri Z, Nakayama Y, Mahajan M, Kioussis D (2011). "Dual function of histone H3 lysine 36 methyltransferase ASH1 in regulation of Hox gene expression". PLOS ONE. 6 (11): e28171. Bibcode:2011PLoSO...628171T. doi:10.1371/journal.pone.0028171. PMC 3225378. PMID 22140534.
  6. ^ Rozovskaia T, Tillib S, Smith S, Sedkov Y, Rozenblatt-Rosen O, Petruk S, Yano T, Nakamura T, Ben-Simchon L, Gildea J, Croce CM, Shearn A, Canaani E, Mazo A (1999). "Trithorax and ASH1 interact directly and associate with the trithorax group-responsive bxd region of the Ultrabithorax promoter". Molecular and Cellular Biology. 19 (9): 6441–6447. doi:10.1128/MCB.19.9.6441. PMC 84613. PMID 10454589.
  7. ^ a b c Nakamura T, Blechman J, Tada S, Rozovskaia T, Itoyama T, Bullrich F, Mazo A, Croce CM, Geiger B, Canaani E (2000). "huASH1 protein, a putative transcription factor encoded by a human homologue of the Drosophila ash1 gene, localizes to both nuclei and cell-cell tight junctions". Proceedings of the National Academy of Sciences, USA. 97 (13): 7284–7289. Bibcode:2000PNAS...97.7284N. doi:10.1073/pnas.97.13.7284. PMC 16537. PMID 10860993.
  8. ^ "ASH1L_HUMAN". UniProt. Retrieved 24 August 2012.
  9. ^ a b An S, Yeo KJ, Jeon YH, Song JJ (2011). "Crystal structure of the human histone methyltransferase ASH1L catalytic domain and its implications for the regulatory mechanism". Journal of Biological Chemistry. 286 (10): 8369–8374. doi:10.1074/jbc.M110.203380. PMC 3048721. PMID 21239497.
  10. ^ a b Gregory GD, Vakoc CR, Rozovskaia T, Zheng X, Patel S, Nakamura T, Canaani E, Blobel GA (2007). "Mammalian ASH1L is a histone methyltransferase that occupies the transcribed region of active genes". Molecular and Cellular Biology. 27 (24): 8466–8479. doi:10.1128/MCB.00993-07. PMC 2169421. PMID 17923682.
  11. ^ Tanaka Y, Katagiri Z, Kawahashi K, Kioussis D, Kitajima S (2007). "Trithorax-group protein ASH1 methylates histone H3 lysine 36". Gene. 397 (1–2): 161–168. doi:10.1016/j.gene.2007.04.027. PMID 17544230.
  12. ^ Cabianca DS, Casa V, Bodega B, Xynos A, Ginelli E, Tanaka Y, Gabellini D (2012). "A long ncRNA links copy number variation to a polycomb/trithorax epigenetic switch in FSHD muscular dystrophy". Cell. 149 (4): 819–831. doi:10.1016/j.cell.2012.03.035. PMC 3350859. PMID 22541069.

외부 링크

추가 정보